解锁细胞免疫,点燃抗癌曙光——2018年度诺贝尔生理学或医学奖成果简析

 免疫检查点是指能调节机体免疫细胞活化和免疫耐受的共刺激和共抑制信号分子，其中共抑制信号分子会降低T细胞的抗肿瘤活性，造成肿瘤的免疫逃逸。美国科学家JamesP.Allison和日本科学家Tasuku Honjo分别发现了两个重要的共抑制信号分子--CTLA-4和PD-1，验证了针对二者的抑制剂抗体产生的抗肿瘤活性，为癌症治疗提供了新思路、新手段，并因此获得2018年的诺贝尔生理学或医学奖。介绍了获奖者及其研究经历，解读了肿瘤与T细胞免疫的机理，分析了免疫检查点药物发展的现状，展望了免疫检查点研究的方向。     

PD-L2/CTLA-4融合蛋白的表达,纯化及初步功能鉴定

细胞毒性T细胞相关抗原(Cytotoxic T Lymphocyte Associated Antigen 4,CTLA-4)是体内重要的免疫负调控因子,它可与CD28竞争跟B7分子的结合,抑制T细胞的活化.程序性死亡蛋白配体2(Programmed Death Ligand-2,PD-L2)可以和其受体程序性死亡因子1(Programmed Death 1,PD-1)结合,产生的信号可以抑制TCR(T Cell Receptor)介导的T细胞增殖和细胞因子产生.为了得到一种新型的高效免疫负调控蛋白,从人基因组中克隆了CTLA-4和PD-L2胞外区,并在大肠杆菌中实现了其融合表达和纯化.ConA转化实验表明,PD-L2/CTLA-4融合蛋白能显著抑制小鼠淋巴细胞增殖,抑制率达69%.相比于CTLA-4和PD-L2分子单独使用,抑制率分别提高了23%和10%,混合淋巴实验抑制率达71%,提示其具有免疫负调控功能.     

FOXP3蛋白复合体及调节性T细胞功能研究进展

 FOXP3⁺CD4⁺CD25⁺调节性T 细胞（FOXP3⁺Tregs）负责正常机体免疫稳态的维持。人类许多重大免疫性疾病均与调节性T 细胞的功能异常相关。叉头状家族转录蛋白FOXP3 是调节性T 细胞中特异性表达的关键转录因子,对调节性T 细胞的发育与功能有着重要作用。近年来的研究表明,FOXP3 蛋白转录调控复合体的装配及其翻译后修饰调节对调节性T 细胞的功能至关重要,相关生理过程受到各种炎症微环境的动态调节。深入研究FOXP3⁺Tregs 活性调节的分子机制将为攻克人类重大免疫及相关性疾病提供创新性线索。     

PD-1及其配体在免疫和耐受中的作用

PD-1及其配体PD-L1和PD-L2,通过提供抑制信号而调节T细胞的活化和免疫耐受之间的平衡。PD-1:PD-L途径已经被证实在微生物感染、肿瘤的发生发展、自身免疫性疾病发生发展及移植免疫中发挥重要作用。在这篇综述中,我们将讨论具有免疫调节功能的PD-1及其配体潜在的治疗疾病功能。     

抗磷脂抗体(APA)对人和动物生殖的影响

有关研究表明，动物许多自身免疫性疾病或免疫功能异常能够影响妊娠，与自身抗体——抗磷脂抗体(APA)有关。文章就抗磷脂抗体(APA)的种类、性质、作用机制、对人和动物生殖的影响进行了综述。     

了解新型辅助性细胞

生物学热点论文中有4篇文章关注同一个主题（第5篇排在#12位,刚刚出了排行榜）,这有几分特殊。这4篇论文所讨论的主题是TH17辅助性细胞,此类细胞是免疫系统的组成部分,尤其能够抵抗细菌和真菌性疾病,同时也与自身免疫性紊乱如炎症性膀胱疾病、银屑病和风湿性关节炎有关。     

Ⅰ型糖尿病基因免疫治疗研究

I型糖尿病是由T细胞介导自身免疫性疾病，由胰岛β细胞免疫破坏所致．其基因免疫治疗主要包括诱导免疫耐受、改变抗原提呈细胞的功能及活性、改变免疫调节细胞因子、干扰协同刺激信号和调节细胞凋亡．     

细菌和真菌群体感应研究进展

群体感应(QS)最初是指一种细菌细胞之间的通讯系统,即细菌通过产生和释放扩散性信号分子来感知细菌群体密的变化,引起特定基因表达,进而协调群体行为以适应环境变化。大量研究表明,群体感应系统控制细菌多种生理行为,如生物膜的形成、毒素基因的表达、生物发光等。近年的研究表明,真菌中也存在类似于细菌群体感应信号分子的调节分子,该调节分子介导着真菌某些生理行为的调节,如菌相转化、霉菌毒素产生、孢子形成等生理行为。本文从细菌群体感应信号分子和群体感应系统的分类及不同真菌中群体感应现象等方面对近年来群体感应的研究进展进行综述,并探讨霉菌群体感应在霉菌毒素研究中的应用。     

自身免疫性疾病诊断标准

自身免疫性疾病是指免疫系统攻击自身器官、组织或者细胞的一种疾病。该病约有8％流行率，共100多种疾病，目前尚元有效地治愈措施。疾病调查、临床医生治疗干预疾病、研究自身免疫疾病发生发展规律都依赖于准确的诊断。     

Ⅰ型糖尿病基因免疫治疗研究

Ⅰ型糖尿病是由T细胞介导自身免疫性疾病,由胰岛β细胞免疫破坏所致.其基因免疫治疗主要包括诱导免疫耐受、改变抗原提呈细胞的功能及活性、改变免疫调节细胞因子、干扰协同刺激信号和调节细胞凋亡.     

LysM蛋白在植物免疫中的作用

溶解素基序（LysM）是在多种蛋白质中普遍存在的结构域.植物LysM蛋白能够感知几丁质及其寡糖等分子配体，从而启动植物对病原菌的免疫反应.在水稻、拟南芥等植物免疫应答过程中，LysM蛋白作为一种重要的模式识别受体，通过不同形式的寡聚化，激活多种类受体胞质激酶及其下游的MAPK（mitogen activated protein kinase）级联反应传递信号.同时，蛋白质可逆磷酸化和蛋白质降解途径可以负调节LysM蛋白介导的防御信号转导.文章综述了植物免疫过程中LysM蛋白介导的信号转导分子机制.     

适应性免疫的起源与演化立项报告

免疫学是当今生命科学的前沿学科之一。近年来,基于多物种比较的演化免疫学发展迅速,既为诸多基础科学问题提供了答案,也为农牧副渔和医疗保健领域带来了新思路与新技术。该研究围绕天然免疫和适应性免疫从文昌鱼到人的交替演化过程,将研究的问题进一步凝练到适应性免疫的起源上,拟解决如下关键科学问题:(1)目前并存的多种抗原受体多样性形成机制如何起源与演化?是否还有未知的多样性形成机制?(2)后口动物免疫信号通路的基本框架是什么?关键适应性免疫信号通路是如何起源?其功能意义如何?(3)不同物种的免疫应答尤其是适应性免疫应答的分子、细胞与组织器官基础是什么?天然免疫和适应性免疫如何交替演化?(4)哪些新发现的抗原受体与免疫分子具有那些潜在应用价值?哪些免疫新机制与新策略将给病害防御带来什么新思路和技术?该研究分为5个研究方向以中国文昌鱼与七鳃鳗为主要研究对象,同时兼顾其他居于关键演化节点的物种,系统性地开展以下研究:(1)抗原受体多样性的形成机制及其起源;(2)特异性免疫识别中结构与功能的演化;(3)免疫信号转导通路的起源与演化;(4)天然免疫与适应性免疫应答的协作与交替演化;(5)原始淋巴细胞系与淋巴器官的起源与演化。通过系统性比较研究,我们力图阐明各种免疫抗原受体(Ig、TCR和VLR等)的多样性形成机制及其起源演化历程;揭示适应性免疫特异识别和信号传导的分子、细胞与器官基础及起源演化;揭示各类新颖的免疫分子尤其是VLR等的特异性抗原受体的功能特性。     

益生菌补充剂与人体免疫调节功能

综述了益生菌补充剂对人体免疫系统的功能影响、分子生物学机制和对疾病的调节作用；益生菌不但是构成肠道局部免疫的重要环节，还可对其他系统发挥双向免疫调节作用；益生菌补充剂可激活固有免疫系统，提高吞噬细胞、自然杀伤细胞等固有免疫细胞的活性，发挥抗感染、抗肿瘤作用，可预防和治疗多种原因引起的消化道、呼吸道感染，提高人体的抗肿瘤免疫功能；益生菌补充剂还可通过激活调节性T细胞，负向调节特异性免疫系统，对食物不耐受、哮喘等过敏性疾病及溃疡性结肠炎和克罗恩病等自身免疫性疾病发挥辅助治疗的作用。     

Wnt/β-连环蛋白通路在免疫检查点抑制剂耐药中作用的研究进展

Wnt/β-连环蛋白信号通路是癌症领域最热门的分子靶点之一,与许多恶性肿瘤的发生和发展密切相关. Wnt/β-连环蛋白信号通路还广泛应用于肿瘤免疫调节,异常活化的Wnt/β-连环蛋白与肿瘤免疫抑制微环境密切相关.目前,免疫检查点抑制剂的研究和应用已相当广泛,但是以靶向程序性死亡受体1 (programmed cell death protein 1, PD-1)/程序性死亡配体1 (programmed cell death ligand 1, PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4)为代表的免疫检查点抑制剂存在患者响应率低和耐药的问题. Wnt/β-连环蛋白的激活会抑制肿瘤微环境CD8⁺T细胞的浸润,抑制抗肿瘤免疫反应并诱导免疫检查点抑制剂耐药.重点讨论了Wnt/β-连环蛋白信号通路与免疫检查点的关系,并对Wnt/β-连环蛋白抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的研究进展进行综述.     

流式细胞术的临床应用及研究进展

流式细胞术已从最初的实验室技术发展成为临床病理学家和免疫学家用于诊断、监测肿瘤和免疫性疾病病人病情的常规工具。文章将对流式细胞术在肿瘤、免疫性疾病、细胞治疗和移植等方面的应用进展作综述。     

自身免疫病的特异性防治策略

机体的免疫系统处于严密的调节控制之下，正常情况下机体对自身组织抗原不产生免疫应答，即自身耐受（ｓｅｌｆ－ｔｏｌｅｒａｎｃｅ），只有当自身耐受遭到破坏时才发生自身免疫病（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）。自身免疫病是一种难治性疾病。据统计，自身免疫病在人群中的患病率高达５～７％，而且还有逐年增加的趋势。目前已被公认的自身免疫病已有数十种之多，由于自身免疫病是一种严重破坏自身组分的慢性衰竭性疾病，对人类健康危害极大。自身免疫病的治疗一直是一个困扰医学家们的难题，目前临床上对自身免疫病的治疗…     

地诺单抗基于RANKL-RANK-OPG信号通路对类风湿关节炎骨质疏松症影响的研究进展

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种累及多系统的自身免疫性疾病[1],其主要临床表现为滑膜炎和关节结构损伤,同时可伴血管疾病、骨量减少及骨质疏(Osteoporosis,OP)等[2]。而骨质疏松是自身免疫性疾病的常见并发症之一[3],该疾病在早期可降低患者关节活动度,还可影响患者的生活质量,未经规范化治疗患者晚期可导致关节畸形,甚至致残等严重并发症[4],因此早期防治可在一定程度上减轻相应的临床症状,虽然当前临床上常使用的抗风湿药物治疗尚能缓解患者的临床症状,减轻疼痛,但是对于OP关节的损害和进展没有从根本上得到治疗,而近年来以地诺单抗为代表的全人源化单克隆抗体开始被研制并且逐渐应用于治疗OP患者的临床治疗中,现就其治疗RA合并OP的机制研究进行综述。     

γ干扰素的研究与临床应用

γ干扰素 (IFN -γ)是干扰素家族中比较特殊的一类 ,除了有抗病毒作用以外 ,它还是人体内一种双向免疫调解因子 ,在抗肿瘤 ,治疗自身免疫性疾病方面有广阔的应用前景。     

γ干扰素的研究与临床应用(综述)

γ干扰素(IFN-γ)是干扰素家族中比较特殊的一类,除了有抗病毒作用以外,它还是人体内一种双向免疫调解因子,在抗肿瘤,治疗自身免疫性疾病方面有广阔的应用前景.     

长型肌球蛋白轻链激酶4Ig结构域的表达及单克隆抗体的制备

长型肌球蛋白轻链激酶(long myosin light chain kinase,L-MLCK)及其分子内结构域的功能还不清楚.在研究其功能时,特异性抗体是一基本工具,但目前国际上还没有制备成功特异性较好的抗体.为此,我们先在大肠杆菌E.coliBL21中重组表达了鸡L-MLCK的4Ig蛋白片段(MLCK4Ig),蛋白经纯化后作为抗原免疫小鼠.在小鼠血清中检测到特异性抗体的基础上,建立了2株杂交瘤细胞株,获得抗鸡MLCK4Ig的单克隆抗体.该抗体可以特异与鸡L-MLCK和鸡MLCK4Ig反应.本文并对该抗体的特性及应用进行了讨论.结果表明,我们部分解决了L-MLCK的抗体缺乏问题,为研究L-MLCK及MLCK4Ig片段的功能提供了重要工具.