青蒿素类似物的研究——青蒿素的一些酸性降解反应

青蒿素1是从植物中分离出的新抗疟药,由于它有独特的化学结构和显著的疗效而引人注目。有关它的性质、反应、全合成及其衍生物的研究已陆续报道。为深入进行青蒿素及其类似物的合成(包括同位素标记化合物的合成)、青蒿素类化合物构效关系的研究,进而探索疗效更为优越的药物,寻找合适的起始原料是当务之急。设想青蒿素的降解反应将会提供构型相同的中间体,从而可方便地重建青蒿素骨架。在以往的工作中,青蒿素用硫酸-冰乙     

过氧键的圆二色谱的理论探讨

青蒿素分子含有一个非平面的C—O—O—C过氧基团,其双面角为十47.4℃(顺时针,right-handed扭转方向).在青蒿素及其衍生物的圆二色谱(CD)研究中,这个过氧键的圆二色性受到关注.1982年梁晓天在报道了青蒿素的圆二色谱,认为过氧基因引起正吸收峰.1991年沈春溢报道了3种青蒿素衍生物的过氧键的圆二色谱的λ_(max)值(231,236和232nm)和△ε值(均为正).本文基于对CH_3—O—O—CH_3的圆二色谱的量子化学CI计算和理论分析,试图对青蒿素及其衍生物分子中过氧键的圆二色性进行理论探索.     

青蒿素可工业化合成研究进展

中国科学家屠呦呦由于在发现青蒿素和治疗疟疾新型疗法上的贡献而获得了2015年诺贝尔生理或医学奖.现如今以青蒿素为先导化合物衍生得到的蒿甲醚和青蒿琥酯等青蒿素类药物是治疗疟疾唯一有效的药物.但目前市售的青蒿素仍是依靠植物黄花蒿的提取,其高效人工合成依然是合成化学领域的一个挑战.由于生物合成青蒿酸的成功实现,使得从青蒿酸到青蒿素的高效化学合成,特别是无光照化学合成工艺的开发,成为人工合成青蒿素能否工业化生产的关键所在.本文从可工业化的角度,简要综述了青蒿素化学合成的研究进展.主要讨论的内容包括青蒿素化学合成的背景、仿生合成的探索以及无光照人工合成的研究等方面,为青蒿素的合成及其相关领域的科研工作者提供一个简单明了的概括.     

青蒿素B的立体选择合成

青蒿素B1是从中药膏蒿中分离到的另一个倍半萜内酮,它的结构早巳被测定。最近巳见其异构体合成的报道。本文报道首次合成天然青蒿素B的结果。     

青蒿素的发现和发展

卫生部中医研究院中药研究所(简称"中研院中药所",现为中国中医科学院中药研究所)屠呦呦及其研究组在对中药进行大量研究基础上,受中医典籍《肘后备急方》的启迪创建了青蒿提取方法,1971年10月获得青蒿抗疟活性化学部位,1972年11月从中发现青蒿素.青蒿素是一个仅由碳、氢、氧3种元素组成、具有过氧基团特殊结构的新型倍半萜内酯,是与已知抗疟药在化学结构、作用机制完全不同的新化合物.临床疗效几乎可达100%,具有速效、高效和低毒等特点.目前,青蒿素及其衍生物是世界上治疗疟疾最有效的药物,青蒿素联合疗法已被用于几乎所有国家和地区的疟区,每年治疗病例一亿以上,降低了全球疟疾的发生率和死亡率,已挽救了数百万人的生命.青蒿素来自中医药、发现启迪于中医药.它是中国传统医学和现代科技紧密结合.融合多学科和行业的系统创新工程,凝聚着一群中国科学家的艰辛和智慧,是中医药对人类健康事业作出的一项巨大贡献.我国政府先后11次给参加这一工程的相关单位授予国家发明奖、国家自然科学奖、国家科技进步奖等各类大奖,屠呦呦也因此获得了2015年度诺贝尔生理学或医学奖和2016年度国家最高科学技术奖.     

青蒿素降解产物失碳倍半萜内酯的全合成

青蒿素1是一个含有过氧基团的新型倍半萜内酯,它具有突出的抗疟作用。在测定结构的基础上,我们开展了它的全合成工作。本文报道中间体失碳倍半萜内酯10的合成。合成的原料为10R(+)-香草醛2(见图1)。2用溴化锌环化立体专一地生成6R,7S,10R(-)-     

『中国神药』青蒿素的前世今生

<正>从一株株貌不惊人的小草中提取的青蒿素成为人类抗疟首选药,拯救了成千上万人的生命,这是中华传统医学为全人类献上的一份礼物!2011年,中国科学家屠呦呦因为发现青蒿素(一种用于治疗疟疾的药物)而获得拉斯克医学奖。因为迄今有接近三分之一的拉斯克奖获得者随后获得了诺贝尔奖,所以拉斯克奖也常被科学界看作是诺贝尔奖的"风向标"。果不其然,因为青蒿素在世界卫生领域内所作出的卓     

青蒿素与青蒿乙素的化学转化研究——青蒿素转化为异氢化青蒿乙素

我国科学工作者从中药青蒿(又称黄花蒿,Artemisia annua L)中分离得到具有良好抗疟作用的青蒿素(Ⅰ)及其另一主要副产物青蒿乙素(Ⅱ),青蒿素是一个含有过氧基团的新型倍半萜内酯化合物,分子内具有七个手性中心,化学结构较为特殊。我们从青蒿素和青蒿乙素的结构特点以及生源设想出发,认为化合物(Ⅲ)是实现二者互相转化的关键中间体,将无     

青蒿素合成生物学及代谢工程研究进展

青蒿素生物合成途径仅见于青蒿, 但其"上游"途径为真核生物所共有, 可望通过"下游"途径重建, 在真核微生物(如酵母)中全合成青蒿素. 过去10 年来, 青蒿素合成基因被国内外研究团队陆续克隆并导入酿酒酵母细胞, 已成功合成青蒿酸及双氢青蒿酸等青蒿素前体. 由于酵母缺乏适宜的细胞环境, 尚不能将青蒿素前体转变成青蒿素. 因此, 青蒿依然是青蒿素的唯一来源, 凸显出继续开展青蒿种质遗传改良的必要性. 我国科学家采用"开源"或"节流"等策略,已相继培育出多种转基因青蒿植株或品系, 为实现青蒿素的高产、稳产奠定了坚实的基础. 同时, 青蒿素生物合成的限速步骤尤其是终端反应机制已基本得到阐明, 有助于开展青蒿素形成与积累的环境模拟及仿生, 从而为彻底缓解青蒿素的供求矛盾创造先机. 本文最后讨论了产青蒿素前体微生物专利的作用及中国避免这些专利壁垒的方法.     

青蒿素原料生产与资源再生全球战略研究

青蒿素被世界卫生组织推选为抗疟一线药物,中药青蒿原植物黄花蒿(Artemisia annua L.)是青蒿素的主要来源.然而,全球范围内黄花蒿青蒿素含量差异较大,大部分地区野生资源无工业提取价值.本文从全球视角对黄花蒿分布与产地适宜性、引种栽培等青蒿素资源再生进行了分析与阐述,并对原料提取工艺、生物合成和化学合成进行综合分析.通过研究及分析发现,高青蒿素含量黄花蒿生态适宜区主要在中国秦岭-淮河分界线以南,面积1.54×10~6 km~2,占全球分布的77.08%.巴西和美国也有少量分布,面积分别为1.49×10~6 km~2(7.43%)和1.30×10~6 km~2(6.47%).越南和日本有零星分布.优质黄花蒿生态次适宜区包括亚洲东南部、欧洲西部、北美洲南部与南美洲中部.通过黄花蒿新品种培育和规范化栽培可显著提高青蒿素含量.青蒿素资源再生与原料生产为"一带一路"走出去的全球中药资源国家战略实施奠定基础.     

青蒿素与疟疾:药物激活、作用机理及抗药性的研究进展

如能及早确诊并合理救治,疟疾是可以通过抗疟药来治愈的.然而,抗药性疟原虫通常在一种新型药物的大规模使用后的数年内就会出现.随着疟原虫几乎对所有类型的抗疟药均产生了不同程度的抗性,青蒿素类药物联合疗法(ACTs)也由此成为治疗疟疾最重要的手段.不幸的是,已有报道称在东南亚地区采用青蒿素或ACTs治疗后出现了延迟原虫清除的现象,这也让研究者们对青蒿素及其衍生物治疗在未来发生完全失效的可能感到担忧.本文简要综述了青蒿素的药物激活、作用机理、药物靶点及可能的抗药性机制等研究的进展;对抗药性的定义、青蒿素组合用药中伴侣药物的选择,以及当前为消除疟疾采取全民用药的努力等问题作了讨论.与此相关的议题已有大量的研究和文献报道,由于篇幅有限未能逐一列举.此外,本文所讨论的某些问题仍存争议、还需深入的研究方能解答.     

青蒿素及其衍生物的抗疟构效关系研究和治疗新适应症衍生物的发现

青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯在抗疟领域取得了巨大成功,尤其对脑型疟疾和抗氯喹耐药表现出很好的疗效.本文首先对青蒿素及其衍生物的构效关系进行了回顾,系统分析了采用量子化学计算、三维定量构效关系分析、还原电势检测,以及分子对接等不同手段对于研究青蒿素衍生物结构优化,阐明其潜在作用机制方面的指导作用.除了抗疟作用,青蒿素及其衍生物还具有显著的免疫调节功能.近年来,通过对青蒿素类化合物开展了以免疫调节活性为导向的药物化学与药理学相结合的系统研究,在青蒿素母体结构上引入新的基团,发现了一批具有更强免疫抑制活性以及口服吸收良好的新型青蒿素衍生物.其次,主要介绍这些新型青蒿素类衍生物在治疗自身免疫疾病方面的研究进展.为了充分挖掘青蒿素骨架在药物研发方面的潜力,从20世纪90年代开始有越来越多的研究开始探索青蒿素及其衍生物的抗肿瘤活性.青蒿素本身或其简单的衍生物,如双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚等的抗肿瘤活性较弱.然而,通过采用向青蒿素骨架中引入水溶性片段、杂多环,以及靶向药物片段等策略,可以获得抗肿瘤活性更好,成药性更高,且具有明确分子靶标的新型青蒿素衍生物.最后,对新型抗肿瘤青蒿素衍生物的设计和改造最新进展进行了综述.     

《科学通报》刊发青蒿素结构论文的经纬——纪念《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》发表40周年

1977年3月,《科学通报》刊发了一篇题为《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》的论文,首次公开了已保密多年的青蒿素化学结构研究信息.本文基于原始文献史料,考察了这篇重要论文的投稿背景和刊发过程,并揭示了其对屠呦呦荣获2015年度诺贝尔生理学或医学奖所产生的影响.     

青蒿素衍生物的合成

青蒿素(Ⅰ)是我国科学工作者近年来从中药青蒿(菊科植物黄花蒿Artemisia annua L.)中分离得到的具有新型化学结构的抗疟药。几年来的临床试验证明,青蒿素对治疗各类型疟疾具有速效、低毒等优点,并对治疗抗氯喹疟原虫株病人有效;不少地区已将青蒿素作为抡救凶险型疟疾病人的首选药物。其主要缺点是近期复燃率较高,为了寻找疗效好、复燃率小的新化合物,我们对青蒿素进行了一系列的结构改造。     

善于发现价值的眼睛

<正>捷报传来,让国人耿耿于怀多年的诺贝尔科学类奖项的桂冠终于戴到了中国人的头上。北京时间2015年10月5日17时30分,瑞典卡罗琳医学院在斯德哥尔摩宣布,将2015年诺贝尔生理学或医学奖授予中国药学家屠呦呦,以及另外两名科学家威廉·坎贝尔和大村智,以表彰他们在寄生虫疾病治疗研究方面所取得的成就。屠呦呦的获奖,打破了中国多年来自然科学"零诺奖"的纪录。青蒿素是我国创新药物研发的一个典范。屠呦呦作为青蒿素的重要发现者,对疟疾病的治疗作出了不可磨     

化学生物学在青蒿素靶标与作用机制中的研究进展

青蒿素是中国科学家屠呦呦及其研究团队从黄花蒿中分离得到的抗疟药物,在全世界治疗疟疾的过程中发挥了重要作用.随着屠呦呦2015年获得诺贝尔生理学或医学奖,青蒿素的研究再次成为热点.随着对青蒿素研究的深入,人们发现,除具有抗疟活性外,青蒿素还具有其他药理活性,包括抗肿瘤、抗哮喘等.虽然全世界的学者们发表了大量与青蒿素相关的研究文章,但是其具体的抗疟活性以及抗肿瘤活性作用机制并不明确.青蒿素的作用机制非常复杂,尤其是其激活过程.最近,随着化学生物学平台在青蒿素作用机制研究中的应用,青蒿素研究有了新的突破,本文将着重介绍近年来化学生物学在青蒿素作用机制研究中的最新进展.     

从《科学通报》论文到诺贝尔奖——写在青蒿素论文发表40周年

<正>1977年,屠呦呦所在的中国中医研究院等几家单位以"青蒿素结构研究协作组"名义在《科学通报》第22卷第3期首次发表了有关青蒿素化学结构及相对构型的论文《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》,在当年我国没有专利和知识产权保护法规的情况下,抢在外国人前面发表了第一篇论文,表明青蒿素是中国人的发现.2015年,因为从中草药中分离出青蒿素应用于疟疾治     

“疟”风“疾”雨,谨慎前行

3月3日,一支小小的青蒿素搅乱了内蒙古平静的夜空,没有这支小小的青蒿素,小刘佳就不能战胜疟疾——这一在中国已消逝很多年的传染病恶魔。那什么是疟疾?它的传播途径是怎样的?我们又该如何防治呢?让我们先听听疟疾的罪魁祸首疟原虫的自述。     

诺奖再刮中国风

<正>当屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖后,相信大家的朋友圈都已经被刷屏了,这种热闹程度应该绝不亚于春节"抢红包"。今年85岁的屠呦呦出生于宁波鄞州,是中国中医研究院(现为中国中医科学院)终身研究员兼首席研究员,同时也是青蒿素研究开发中心主任。这位似乎是以"圈外人"身份走进大家视野的,令人感到陌生的女科学家,作为青蒿素研发成果的代表性人物,摘得了中国大陆第一个自然科学领域的诺贝尔奖,也成为中国诺贝尔奖获得者中唯一的女性。     

封面说明

<正>20世纪60年代,疟疾肆虐,氯喹等特效药失灵,国际社会急需新型抗疟药.我国科研人员勇于担当,团结协作,成功研制抗疟新药——青蒿素.青蒿素是一个仅由碳、氢、氧3种元素组成、具有过氧基团特殊结构的新型倍半萜内酯,一个具有独特结构的新化合物,对疟疾有高效、速效作用.以青蒿素为基础的ACT疗法在全球得到广泛使用,年治疗上亿疟疾患者,挽救了数百万人的生命.我国科研人员在青蒿素研究方面取得了丰硕的成果,其中中国中医科学院中药研究所屠呦呦研究员因发现青