神经炎症抑制剂用于阿尔茨海默症的药物研发

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的致病机制尚不明确,至今仍然缺乏有效的治疗药物,并且临床研究中的候选药物也多以失败告终.因此,对于AD这样一种复杂的疾病,单纯依赖分子靶标的现代药物研发策略难以奏效,迫切需要结合以细胞和动物药效为重心的经典药物研发策略,方有望打破AD新药开发的瓶颈.鉴于神经元的退化和凋亡始终是AD发生、发展的中心环节,因此通过抑制大脑小胶质细胞的过度活化,进而抑制神经炎症的发展可以阻止AD的恶化进程.本文综述了如何通过神经免疫细胞的表型筛选,确立神经炎症抑制剂,进而辅以AD动物模型的体内药效评价,获得能够显著提高模型动物的记忆和认知能力的活性分子,并结合本课题组最新的研究进展,对本领域进行了初步的讨论和展望.     

从错误记忆的角度透视阿尔茨海默症患者的记忆障碍

阿尔茨海默症患者(Alzheimer’s disease patients, AD患者)的记忆障碍在心理学以及临床医学中一直受到广泛关注. 除了在传统的记忆测验中对其正确记忆的考察, 近年来通过对比AD患者与正常老年人在各种类型的错误记忆中的不同表现, 揭示了早期阿尔茨海默症发展进程中记忆障碍的各个层面. 本文通过对AD患者的关联性记忆错觉、流畅性记忆错觉和源记忆错误的相关研究的分析和讨论, 并与正常老化相对照, 明晰了AD患者在编码阶段的梗概加工及表征能力受损, 提取阶段基于熟悉性和回想的再认提取过程也受到损伤, 正是由于这些损伤使得AD患者可以利用的信息非常有限, 导致其更倾向于依赖提取时的加工流畅性做出记忆判断. 此外, 源记忆和源监控能力的降低, 又影响了AD患者通过监控过程抑制错误记忆的能力. 对于AD患者记忆障碍的产生机制的分析, 将会有助于阿尔茨海默症的临床诊断和治疗.     

脑胶质细胞:另一种大脑作图方式

<正>在推进人脑研究的进程中,美国神经学家R·道格拉斯·菲尔兹(R.Douglas Fieids)认为:作为大脑组成部分的非神经元细胞——脑胶质细胞——一定不能被雄心勃勃的人脑研究计划拒之门外。自从奥巴马总统宣布"使用先进神经技术的人脑研究计划(BRAIN)"以来,即寻求对实验动物整     

细胞色素酶2D6的分子对接以及分子动力学研究

细胞色素酶P450是人体内重要的药物代谢酶. 通常, 这类酶在其结构中都含有一个亚铁血红色分子, 并且负责代谢超过90%的已知药物分子. 细胞色素酶2D6是这类酶中的重要一员, 它负责代谢大约20%~30%的已知药物分子. 利用分子对接和分子动力学模拟的方法, 研究了细胞色素酶2D6的结构特征以及其与药物分子之间的相互作用. 并且发现, 细胞色素酶2D6活性位点中的Glu216, Asp301, Ser304和Ala305在其与药物分子的相互作用中有着重要的作用. 它们可以形成一个或者多个氢键来固定药物分子. 同时其活性位点中的Phe120可以通过形成一定的Π-Π相互作用来识别和固定药物分子. 这些发现有助于进一步了解细胞色素酶2D6的结构特征, 特别是其活性位点附近的结构特征, 理解细胞色素酶2D6代谢药物的机理. 同时, 由于细胞色素酶2D6存在着单核苷酸多肽性, 所得到的结果可以为个性化医疗提供一定的理论基础.     

神经科学家利用蝙蝠寻求解开大脑三维空间导航的秘密

揭开人和动物大脑方位感知与空间导航的秘密,一直是一个令人着迷的问题.科学家通过对大鼠和蝙蝠等动物近50年的研究,使我们对大脑二维(2 dimension, 2D)导航的神经基础有了较清楚的认识.研究发现,在海马和内嗅皮质等脑区有专门的导航细胞,包括位置细胞、网格细胞、边界细胞、头朝向细胞等.这些细胞及它们的"细胞域"可为2D空间导航提供"空间认知地图"或"心灵环境地图"和"指南针".然而,人和大量动物都生活在三维(3 dimension, 3D)空间中,大脑如何完成3D空间环境下的定位和导航?近年来,通过对爬行和飞行状态蝙蝠的研究,发现参与2D导航的那些细胞在3D空间下反应特性和模式均发生明显变化;蝙蝠属于社会性和群居性动物,研究还发现在其海马内存在社交位置细胞和目标方向角调谐细胞,分别负责获取环境中其他蝙蝠位置的踪迹信息以及目标的方向信息.由此可见,脑内这些空间定位细胞构成了导航的神经基础,并经过复杂的功能整合,构成了一个位于脑内的"微型全球定位系统",且在细胞水平上阐释了这种高级认知功能的原理.本文简要介绍了Nachum Ulanovsky等人近些年对蝙蝠大脑3D导航的研究.     

Bd-BH3结构域短肽对线粒体PTP的作用及其机制

在细胞凋亡过程中,线粒体通过释放促凋亡因子对细胞凋亡进行调控.而促凋亡因子的释放主要是由Bcl-2家族成员相互作用来调控的.Bcl-2家族成员在线粒体中的主要作用位点是内外膜接触点上的膜透过性转运孔(PTP).应用体外方法来探讨促凋亡蛋白Bid的BH3结构域短肽对线粒体及其PTP的作用.实验发现促凋亡蛋白Bid的BH3结构域短肽能作用于线粒体PTP,引起线粒体肿胀、跨膜电位下降和细胞色素c释放;而突变的Bid-BH3结构域短肽因为不能与抑凋亡蛋白Bcl-xL结合而没有上述作用.此外,Bcl-xL和环胞菌素A(CsA)能抑制Bid-BH3短肽引起的线粒体膜通透性改变.以上结果说明.Bid-BH3短肽通过作用于线粒体PTP而使得线粒体膜通透性改变,可能通过Bid-BH3与Bcl-xL的结合并抑制Bcl-xL的抑凋亡进而实现促凋亡作用,对合成的Bid-BH3短肽促凋亡作用的研究,为将来研究细胞凋亡调控药物提供了基础.     

HIV-1跨膜蛋白gp41的生物学功能——潜在的gp41细胞受体的研究

几年来 ,HIV 1跨膜蛋白 gp41的生物学功能研究又取得了重大进展 .几个研究小组提供的实验证据证实gp41有一个潜在的细胞受体 .一个重组的gp41胞外区多肽 (aa5 39～ 6 84)以及gp41的免疫抑制多肽 (aa5 83～ 5 99)能够连接人B淋巴细胞和单核细胞 ,仅能较弱的连接T淋巴细胞 .我们发现gp41有 2个细胞结合位点 (aa5 83～ 5 99和aa6 4 1～ 6 75 ) .gp41能够选择性地抑制人T ,B淋巴细胞和单核细胞的增殖 ,选择性地增强人MHCⅠ和Ⅱ类分子以及ICAM Ⅰ分子在细胞表面的表达 .针对第一结合位点的单克隆抗体和 gp41结合蛋白能抑制这种调节作用 .gp41和Ⅰ型干扰素之间存在氨基酸序列的同源性 ,同源区正位于gp41的第一结合位点和Ⅰ型干扰素的受体结合位点 .一些研究结果表明 ,gp41的 2个结合位点与HIV病毒感染细胞相关联 .含有 2个结合位点的多肽分别能够抑制HIV病毒感染细胞 .一个识别第二位点的单抗能广泛中和HIV_1的实验室病毒株和最新分离的病毒株 .此外 ,针对猴免疫缺陷病毒 (SIV)跨膜蛋白 gp32分子上 2个同源区的抗体能保护猴免受SIV的感染 .这些研究结果提示 :gp41细胞结合位点和细胞受体的研究定会对HIV病毒感染机理的研究和疫苗以及抗感染药物的研制产生重大影响 .     

G蛋白偶联受体的结构研究与药物研发

G蛋白偶联受体(G protein coupled receptors,GPCRs)是人体内最大的膜受体蛋白家族,具有保守的7次跨膜螺旋结构.GPCR可识别细胞外的各种信号分子,如激素、神经递质、离子、光、气味分子等,与之结合后发生构象改变,随后与细胞内的效应蛋白(包括G蛋白、GPCR激酶GRK和阻遏蛋白)相互作用,从而诱导各种细胞反应.作为分布最广泛的细胞表面蛋白,GPCR在所有重要的生理活动中发挥不可或缺的功能作用,是心血管疾病、神经系统疾病、炎症、代谢性疾病、癌症等多种疾病的重要药物靶点.美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物中约34%以GPCR为作用靶点,2011~2015年间,GPCR药物的销售份额占据全球上市药物的27%.近年来,GPCR的结构生物学研究取得了长足的发展,研究成果揭示了GPCR对配体识别和信号转导的分子机制,并为基于结构的药物研发提供了重要信息.本文详细介绍GPCR的结构研究与药物研发进展,并就GPCR结构和功能研究的未来发展方向提出建议.     

多巴胺D2受体决定星形胶质细胞作用的两面性

正[本刊讯]中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所神经科学国家重点实验室周嘉伟课题组的题为"星形胶质细胞表达的多巴胺D2受体通过调控αB-晶状体蛋白抑制神经炎症反应"的论文,在线发表于2012年12月20日的Nature杂志上,该工作     

早期综合干预有助延缓阿尔茨海默症的发生

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的典型病变包括认知异常、脑内amyloid?(A?)沉积形成的老年斑(senile plaque)、异常磷酸化Tau蛋白形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)、胶质细胞激活以及脑萎缩.在近100多年的研究过程中,国内外同行把研究重点集中在AD的临床阶段,追求单一靶点的药物.然而,这些努力尚未在临床治疗上实现重大突破.当前,AD临床前阶段(preclinical phases)的早期病理变化和干预措施研究受到了相当的重视.为了延缓老年痴呆的发生,在强调多靶点药物研发的同时,其他干预方法,包括改善生活习惯、调节饮食、参与社会活动、进行适当的体育锻炼等,也在AD的防治中得以研究与应用.     

实时功能磁共振成像及其应用

实时功能磁共振成像通过技术手段将数据分析所需的时间缩短到可与数据采集时间相比拟的程度,从而能在实验进程中将大脑皮层活动情况即刻反馈给受试者,构成一个闭合的神经反馈回路.近年来随着数据采集技术与图像重建算法的改进以及计算机运算能力的提高,实时功能磁共振成像技术日趋成熟并在诸多方面得到应用.凭借实时功能磁共振成像提供的神经反馈,受试者能够自主调节相关脑区的激活水平,与被调节脑区相关的认知过程或行为也会随之变化,这为认知神经科学提供了一种新的研究范式.实时功能磁共振成像还可以用作具备优良空间分辨率和全脑覆盖性的脑机接口,通过对大脑皮层激活模式的分析对脑状态进行判断和分类,从而实现仅依赖大脑活动的交互方式.另外,实时功能磁共振成像在临床上的潜在应用也得到了广泛关注,它为神经系统或精神类疾病的治疗与康复提供了新的途径,患者有望通过神经反馈调控异常的大脑激活状况从而缓解相应症状.本文旨在对实时功能磁共振成像的概念、关键技术及相关应用进行详细的介绍,并对其面临的问题和发展的前景进行讨论.     

纳米探针在分子影像领域的研究进展

随着人们对医学诊断要求的提高, 现有的影像诊断技术已经不能满足疾病高效超前诊断的需求. 而分子影像诊断技术从分子水平对疾病的异常结构和功能进行生理、生化水平显像, 能为疾病的诊治提供更为精确的信息. 分子影像学的发展除了需要先进的成像设备外, 最关键的是要发展新型而高效的成像探针. 目前常规的造影剂和分子探针因为信噪比较低、不具备靶向性等缺点而无法满足成像要求, 而在各种纳米材料基础上发展起来的纳米影像探针显示出较好的显像效果. 本文主要综述光学成像(optical imaging)、磁共振成像(magnetic resonance imaging, RI)、正电子发射断层成像(positron emission tomography, PET)、电子计算机X线断层扫描(computed tomography, CT)、单光子衍射成像技术(single-photonemission computed tomography, SPECT)、光声成像(photoacoustic imaging, PA)、多模态成像(multi-modality imaging)等各类分子影像中纳米探针的种类、应用及发展前景.     

白血病发病原理研究：“多次打击”学说

白血病是一种基因组发生动态变化的造血干/祖细胞疾病,染色体易位和/或基因突变是常见的遗传学异常。近来,研究提示白血病的发生多遵循“多次打击”模式。在慢性粒细胞白血病中,GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用导致“急变”;在M2b型急性髓性白血病中,C-KIT突变可能是在AML-ETO基础上的再次遗传学异常;在TEL-AML1相关的儿童急性淋病细胞白血病中,正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。作者以上述三种白血病为例,阐述其发病原理以及靶向治疗研究所取得的进展。     

一种4mA～20mA电流环的实际应用

AD421是美国ADI公司的器件,它以串行方式输入16位数字信号,经数模转换后以4 mA～20 mA电流形式输出。本文首先介绍了AD421内部结构及工作原理,最后具体介绍了一种基于AD421的4 mA～20 mA的电流环的输出的实现方法。     

棉属D基因组棉种着丝粒FISH标记的筛选初报

为了筛选着丝粒探针, 在棉花染色体荧光原位杂交中标记染色体着丝粒区域, 以便于构建棉花粗线期染色体细胞遗传学图谱. 在棉花遗传连锁图上选择尽可能接近着丝粒区的单拷贝的分子标记, 以海岛棉pima 90-53的BAC文库为素材, 采用两维筛库法从该文库中筛选BAC克隆, 然后用BAC-FISH技术进行染色体定位检测. 用10号染色体长臂末端的SSR引物BNL3563筛选到一个BAC克隆150D24, 该克隆在四倍体陆地棉和海岛棉部分染色体着丝粒区有杂交信号, 但信号强度不高. 以二倍体D基因组为靶DNA进行FISH时, 染色体着丝粒区有明显信号, 但是以二倍体A, C, E等基因组棉种染色体为靶DNA进行FISH时, 染色体着丝粒区未发现杂交信号. BAC克隆150D24可能含有D组特有卫星重复序列, 可用作棉属D基因组棉种(包括四倍体棉种D亚组)的着丝粒FISH探针.     

论小型公司的人力资源结构管理

组织机构相当于公司的中枢神经,掌控着公司各项功能的运转。要经营好一家公司,一定要建立一套科学、合理的组织机构体系,均衡地行使各项职能,这样才能有效处理公司发展过程中遇到的问题和困难;混沌的组织机构,只会导致公司的衰退和灭亡。     

中药方剂的核心突破

将中药方剂转化为中药分子方剂,这是中药方剂现代化的必然需求,这个工程的最大难点在于中药方剂成分的高度复杂性。中药方剂核心突破的理论、方法与路线使中药方剂成分的复杂性大为降低。     

探讨SBS改性沥青生产施工过程中软化点的损失

分析了SBS改性沥青的软化点会随着混合过程的变化而出现复杂的变化,在高温、较高温存贮时间较长的情况下,软化点会有不同程度的下降。     

婴儿社会和情绪脑机制的早期发展

能够快速扫描并锁定周围环境中可能存在的危险刺激并给予优先反应对人类生存至关重要.大脑中可能存在功能特异性的神经网络模块加工此类刺激.行为研究表明,该神经网络可能早在1岁前就开始形成和发展.近年随着认知神经科学研究技术的成熟,研究者利用EEG,fNIRS和fMRI等方法,直接研究社会和情绪脑机制的早期发展(0~1岁).本文从面孔表情、情绪性语音和早期社会交往3个方面系统总结了婴儿社会性和情绪发展的研究,并描述了相应社会-情绪神经网络的发展进程.在此基础上,采用经验-期待性机制和经验-依赖性机制讨论了早期社会经验对社会与情绪脑机制的影响,认为社会-情绪的神经网络不是先天形成、独立于社会经验的加工模块.虽然在个体发展的早期阶段(0~3个月),社会和情绪脑的核心结构已经形成,但出生后5~7个月,经验-期待性机制将会重塑社会和情绪脑,通过知觉窄化过程,该神经网络开始功能特异化,而只对特定的社会刺激敏感.在此期间的社会剥夺则会对社会-情绪神经网络的发展产生不可逆的影响.出生7个月以后,该神经网络通过经验-依赖性机制的调节逐渐趋于完善,并形成较稳定的个体差异.     

新药研发: 小斑马鱼, 大机遇

斑马鱼体积小、发育迅速、胚胎透明、产卵量高, 在信号转导通路、形态学以及生理学方面和哺乳类动物极
其相似, 这些独特优势使得斑马鱼成为人类疾病研究和活体高通量药物筛选的最佳模式生物体之一。近年来, 科学
家们不断地发展出新的斑马鱼疾病模型和新的筛选技术, 利用斑马鱼已经鉴别出多个活性化合物, 并成功通过审批
进入人体临床试验。文章概括介绍了近年来有关斑马鱼的研究在人类疾病模型和药物开发方面所取得的进展, 希望
能够帮助人们了解斑马鱼在新药研发中的应用。