分枝杆菌噬菌体TM4突破宿主细菌防御的分子机制

<正>分枝杆菌是一类重要的放线菌,其中最为知名的是引起人类结核病的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb).结核病严重威胁人类的健康,由于耐药Mtb的不断出现,结核病的防控当前面临着严峻挑战,因此迫切需要寻找辅助甚至替代抗生素治疗的方案.噬菌体作为一类专性感染细菌的病毒,具有高效专一的杀菌活性,在医疗领域展现出巨大的应用潜力.     

抗结核药物靶点的结构研究进展

结核病(tuberculosis)是一种严重威胁人类生命健康的传染性疾病，主要由结核分枝杆菌( Mycobacteriumtuberculosis )感染引起。当前结核病的耐药性问题突出，新药的研发刻不容缓。研究抗结核药物靶点的结构将助力药物的开发工作。文章总结了在结核杆菌细胞壁合成和能量代谢这两个重要生理过程中关键药物靶点的最新结构研究进展，分析了这些膜蛋白及其复合物的结构与功能的关系和已知药物分子作用于靶点的精确作用方式，以及对于抗结核新药设计的重要价值。     

c-di-GMP信号系统研究进展及其对结核分枝杆菌病原性的启示

c-di-GMP是一个在细菌中普遍存在的环核苷酸第二信使分子,广泛调控多种细菌生理活动,包括生物被膜形成、毒力、运动以及细胞分化等.本文总结了c-di-GMP信号系统近期的研究进展,包括调控胞内c-di-GMP水平的上游信号、受c-di-GMP调控的下游受体以及c-di-GMP与真核生物的相互作用.这些新的发现丰富了我们对于c-di-GMP调控机制多样性的理解,也为认识c-di-GMP信号系统在人病原菌结核分枝杆菌中的潜在角色提供了重要线索.     

肺结核：被遗忘了的流行病

正2021年7月,卡介苗诞生100周年,它仍然是唯一获批的对抗结核分枝杆菌这种致命病原体的疫苗。但针对这个狡猾敌人的几种新疫苗即将问世。1921年7月18日,第一个婴儿接种了一种活牛的细菌(牛结核分枝杆菌)。几小时前,他出生于巴黎的一家医院,他的母亲因感染与牛结核分枝杆菌密切相关的人类病原体结核分枝杆菌而死亡。     

选择性自噬在病原体感染中的作用研究进展

自噬(autophagy)是一种高度保守的物质降解和循环利用的生理过程.该过程以前被定义为饥饿条件下诱导的非选择性过程,随着自噬相关研究的不断深入和发展,研究人员发现,自噬既可以是非选择性过程,也可以是选择性过程.选择性自噬(selective autophagy)是指哺乳动物细胞选择性靶向降解损伤或多余细胞器、蛋白聚集体以及细胞内入侵病原体的自噬过程,对维持细胞内稳态和细胞抵御病原体感染至关重要.近年来,研究发现,一些病原体可通过多种巧妙的策略操纵宿主细胞选择性自噬过程,从而调控宿主细胞的免疫应答,有利于病原体存活和持续性感染.本文对近年来线粒体自噬、内质网自噬和异源自噬等选择性自噬在病原体感染中的作用研究进行综述,旨在为相关研究提供参考.     

新型抗噬菌体防御系统RADAR的组装、催化和调控机制研究

<正>宿主细胞依赖多种免疫应答机制来对抗病毒感染.其中,针对核酸分子的免疫识别和操作,是极为核心的抗病毒免疫策略,广泛存在于从细菌到哺乳动物等几乎所有宿主系统中^[1～7].相较于哺乳动物细胞稍显复杂的信号转导和调控^[1],细菌往往更为简单高效,其编码的多种抗病毒免疫系统可直接对核酸分子进行切割或修饰^[2,8～14].     

宿主因子参与HBV cccDNA形成和转录

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是引起乙肝的病原体. HBV基因组是一个不完全双链环状DNA(relaxed circular DNA, RC-DNA).当HBV在宿主细胞中复制时,首先RC-DNA需要转化为共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA, ccc DNA),后者作为HBV的转录模板,产生病毒的亚基因组和各种m RNA.其中,pg RNA作为逆转录模板逆转录负链DNA,继而合成正链DNA,最后组装成新的RC-DNA. ccc DNA的存在是干扰素(IFNs)、核苷类似物(NAs)等药物无法彻底消除乙肝抗原、治愈乙肝的重要原因. HBV ccc DNA的形成和转录过程受到许多宿主因子的调控,本文从乙肝病毒的感染和复制特征出发,总结了在各个过程中参与HBV ccc DNA形成和转录的宿主因子,对有关HBV ccc DNA形成的具体过程以及调控机制的研究具有一定指导意义.     

硬骨鱼类黏膜B细胞和免疫球蛋白研究进展

鱼类生存环境特殊,黏膜组织与外界水环境直接接触,极易受到水中各种病原的侵染.在长期演化过程中,鱼类形成了一套独特的黏膜免疫系统,即黏膜相关淋巴组织(mucosal-associated lymphoid tissues, MALTs),包含B细胞和免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)等重要的免疫细胞和效应分子,在抵御外界病原感染过程中发挥重要的功能.此外,鱼类黏膜表面定居着大量共生菌,其与黏膜免疫之间的互作共同维持了宿主的黏膜稳态平衡.类似于哺乳类和鸟类黏膜IgA,硬骨鱼类分泌型免疫球蛋白T(secretory immunoglobulin T, sIgT)能够结合到共生菌群表面发挥免疫排斥作用,在维持黏膜稳态中具有重要的功能.解析MALTs在鱼类抗感染免疫以及黏膜微生物稳态调节中的机制对鱼类免疫学乃至整个脊椎动物比较免疫学的基础研究都具有重要意义.本文就鱼类黏膜免疫系统组成、黏膜B细胞和Ig抵御病原感染的功能以及黏膜Ig与共生微生物互作等方面的研究进行了综述,并对鱼类黏膜免疫的发展前景进行了展望,旨在从黏膜免疫角度为鱼类疾病的防控提供参考依据.     

巨噬细胞极性及调控机制

巨噬细胞是具有异质性的一群免疫细胞,在病原微生物和组织损伤所引起的炎症反应及消解过程中发挥关键作用.不同的诱导信号可激活巨噬细胞改变其自身的形态和生理特征,表现出显著的可塑性来应对外界环境.借用辅助性T细胞(Th)的概念,从激活方式上将巨噬细胞分为经典激活的巨噬细胞(classically activated macrophages,CAMs或M1)和非经典激活的巨噬细胞(alternatively activated macrophages,AAMs或M2)两大类.M1型巨噬细胞产生促炎症细胞因子,抵抗病原入侵但也造成机体损伤;M2型分泌抗炎症细胞因子,并在组织修复与重建和肿瘤的形成过程中发挥作用.本文介绍了巨噬细胞的激活机制和巨噬细胞极性的关系,重点总结了近年来巨噬细胞极性调控机制方面的最新研究进展,并分析预测了该领域的发展趋势.     

HBx对HBV复制的调控

乙型肝炎病毒(HBV)是导致肝细胞肝癌(HCC)发生发展的重要诱因之一. HBV在感染细胞后进行病毒DNA的复制、病毒蛋白的合成以及新病毒颗粒的包装和释放等步骤,其中病毒感染细胞逃避宿主免疫后,就可能通过HBV复制产生子代病毒、形成持续感染、诱导肝癌的发生发展.机体中HBV的复制受到多种因素的影响,而乙型肝炎病毒的X蛋白(HBx)对于HBV复制的影响是其中一个重要因素.本文在对HBx蛋白的结构组成及其分布做简要阐述的基础上,重点综述HBx通过不同的修饰途径来调控HBV的复制,以及HBx通过mi RNA来调节HBV复制的进程.     

淋巴管系统相关研究现状与展望

近20年来,淋巴管研究取得了长足的进展.淋巴管系统在维持组织体液平衡、免疫监控,以及脂质吸收转运等生理过程中起重要作用.淋巴管发育缺陷或由于感染、创伤等引起淋巴液回流障碍可导致淋巴水肿;淋巴管异常生长也参与许多重大疾病的发生与发展,包括肿瘤转移、炎症、心血管疾病等.深入了解淋巴管在生理与病理过程中的功能调控机制,对于人类健康及相关疾病的防治具有重要的意义.     

病毒微小RNA的发现及其功能

病毒微小RNA (microRNA, miRNA)是新发现的一类miRNA. 它通过诱导mRNA切割降解、翻译抑制或其他机制调节宿主细胞和/或病毒自身靶基因的表达, 改变宿主细胞的生命活动或病毒自身复制, 从而对抗和逃避宿主免疫监视, 达到保护病毒自身的目的. 寻找病毒miRNA分子、作用靶标基因, 以及鉴定其生物学功能已成为研究的新热点. 本文回顾了病毒miRNA的研究历史, 分析了它在基因组中分布特点、生物学功能、作用机制以及病毒miRNA与其他生物miRNA的异同点, 最后展望了病毒miRNA的研究方向和在疾病防治中的应用前景. 随着病毒miRNA的鉴定和功能的深入研究必将促进相关领域的发展, 尤其为病毒病的控制带来新的思路和方法.     

人体生物矿化与病态结晶研究进展

生物体通过矿化结晶可制备出具有多层级结构有序的功能材料以实现特定生物功能,但是有害(或病态)的结晶过程则会诱发诸如肾结石、动脉粥样硬化、疟疾、痛风等疾病.迄今为止,科学家对哺乳动物体内无机或有机盐病态矿化结晶的分子机制认识仍不清楚,但随着结晶科学推动病态矿化领域的发展,生物病态结晶研究近年来已取得了众多突破性成果和重要进展.本文从结晶过程机理认识和抑制药物分子开发需求出发,首先介绍了病态矿化结晶过程诱发的几种常见人类疾病,综述了这些疾病相关的无机或有机盐晶体结晶过程机制的研究进展,重点阐述了诱发肾结石形成的晶体成核、生长、聚结和黏附不同阶段、不同尺度的分子机制研究进展以及结晶抑制药物分子的设计开发策略.最后,梳理了今后生物病态结晶领域研究的重点方向,为病态矿化引发的人类疾病的预防、治疗和药物研究开发提供指导.     

肠道菌群影响宿主行为的研究进展

肠道内定植了数量众多、种类丰富的肠道菌群,它们和宿主间形成了互利共生的关系,对宿主的健康产生着重大影响.近年来,随着对肠道菌群调控作用研究的不断深入,发现肠道菌群不仅调控肠道活动,还影响宿主的脑功能和行为.肠道菌群通过肠-脑轴调控宿主行为,而肠-脑轴是由免疫、神经内分泌和迷走神经途径构成的肠道和脑之间的交流系统.动物研究(无菌动物、肠道病原菌感染以及抗生素和益生菌处理动物)和临床观测结果表明,肠道菌群通过肠-脑轴对宿主的应激反应、焦虑、抑郁和认知功能产生重要影响.平衡的肠道菌群可以促进宿主的身心健康,而肠道菌群失调则可能引发肠-脑疾病(如肠易激综合征、炎性肠道疾病和肝性脑病)和中枢神经系统疾病(如多发性硬化症、阿尔兹海默症和自闭症等).深入了解肠道菌群对宿主行为的影响,有助于更好地理解肠易激综合征和多发性硬化症等的发病机理,并认识到调节和恢复正常肠道菌群的安全有效措施(补充益生菌)是治疗精神心理疾病的重要组成部分.     

meq与lorf9双基因缺失显著降低超强马立克氏病病毒的复制能力

马立克氏病病毒(Marek’s disease virus, MDV)感染引起以鸡体严重免疫抑制和内脏肿瘤为主要特征的马立克氏病(Marek’s disease, MD). MDV的感染过程分为早期溶细胞感染、潜伏感染、肿瘤转化和再次激活感染4个阶段.为了研究构建的meq与lorf9双基因缺失重组毒株在宿主体内的复制特性,应用实时荧光定量PCR技术(Realtime PCR)对MDV感染后第6, 14日龄鸡脾脏中的病毒拷贝数进行检测,结果表明,双基因缺失病毒在早期溶细胞感染和潜伏感染期中的复制显著降低;对MDV感染后第63日龄鸡的脾脏和羽毛囊中的病毒拷贝数进行定量分析,结果表明meq与lorf9双基因缺失也显著降低了病毒在肿瘤转化期和再次激活阶段的感染拷贝数.本研究为进一步探讨meq与lorf9双基因缺失在MDV致病和免疫机制中的作用提供了理论基础.     

纳米材料在增强肿瘤免疫应答中的应用

由于癌细胞存在免疫耐受性特征,包括低免疫原性、弱抗原呈递和低T细胞浸润,高抑制性受体和细胞因子的表达,可以轻易逃脱免疫细胞的攻击,产生免疫逃逸,使机体无法产生足够强烈的肿瘤特异性免疫应答.纳米材料由于其独特的性质,如可调控尺寸、独特的表面性质、易于修饰等,在免疫治疗中有潜在的重要作用.本文总结了纳米材料增强肿瘤免疫应答的几种方式,通过典型示例重点介绍了近年来增强免疫应答的纳米材料,并讨论其增强机制;同时对这些纳米材料的发展方向及其在肿瘤免疫治疗中的应用潜力进行了展望.     

病原体感染的天然免疫防御效应

机体的天然免疫系统是古老的、保守的和重要的抗感染防御体系.脊椎动物、无脊椎动物甚至植物受到病原微生物攻击时,均可以活化并产生不同的天然免疫防御应答.天然免疫系统如何防御病原体微生物感染,一直是免疫学甚至生命科学领域的重要课题.因此,哺乳动物(小鼠(Mus musculus)和人)的天然免疫防御效应和机制研究成为目前免疫学领域的研究热点和重点.研究主要集中在病原体的免疫识别、免疫细胞集聚和病原体免疫清除等不同阶段的天然免疫防御效应和机制.本文主要从以上3个方面简要评述了近年来在天然免疫细胞防御病原微生物感染的效应及机制方面的研究进展.针对某一热点研究主题,也引用了较为详尽的文献综述.这将有助于研究者从整体上认识天然免疫系统、天然免疫细胞和分子对病原体感染的防御效应.     

细菌c-di-AMP特异性磷酸二酯酶的研究进展

c-di-AMP特异性磷酸二酯酶(c-di-AMP-specific phosphodiesterase, PDE)是一类能够将c-di-AMP水解为线性pApA或AMP的酶,对维持细菌体内c-di-AMP的代谢平衡至关重要.在不同的细菌中存在着不同结构类型的PDE,其功能既具有一定的保守性,又存在特异性. c-di-AMP作为第二信使分子在包括古菌、革兰氏阳性菌及支原体、衣原体、蓝细菌等部分革兰氏阴性菌等在内的原核生物中发挥多种功能.近年来研究显示, PDE通过调节细菌中cdi-AMP水平,进而调控细菌生长、生物被膜形成、细菌耐药性、细菌毒力和宿主细胞的免疫应答等生物学过程,是预防和治疗病原菌感染的重要潜在靶点,在疫苗研发及小分子药物筛选开发领域中具有极大的潜力.本文对近年来PDE分类、结构及生物学功能等方面进行综述,旨在为相关研究人员提供参考.     

H1N1流感病毒M1蛋白表位筛选及其在禽流感病毒交叉免疫中的作用机制

流感病毒,如2009甲型H1N1流感病毒(2009 pH1N1)以及发生跨种传播的H7N9禽流感病毒(H7N9)等的流行严重威胁了人类健康并造成了重大社会经济损失.自2009年以来, 2009 pH1N1作为季节性流感病毒的流行使得健康人群存在一定的T细胞免疫本底水平.本研究对2009 pH1N1和H7N9的主要T细胞免疫原M1蛋白存在的4个突变区段,利用ELISPOT试验确定了2009 p H1N1在这4个区段来源的T细胞表位多肽H1-M42 (LMEWLKTR), H1-M102(KLKREITFHGAK), H1-M202s (AMEVANQTR)和H1-M244 (MGVQMQRFK).同时,发现健康人群对H7N9来源的相应多肽预存有一定水平T细胞免疫,但低于对2009 pH1N1本身多肽的免疫水平.多肽与HLA分子的复性实验表明, H1-M102和H1-M244能够与HLA-A*1101稳定结合;而H1-M42和H1-M202s虽然能够结合HLA-A*3303,但H7N9相应的表位与这些分子的结合力相对较弱.结果表明,在健康人群中存在有限的针对H7N9的预存T细胞免疫,而H7N9在新鉴定表位多肽中的氨基酸突变对于免疫逃逸具有一定的贡献.对流感病毒交叉免疫的研究能够为了解禽流感病毒逃逸T细胞免疫机制以及通用流感疫苗的研发提供重要参考.     

高通量测序解析哺乳动物飞行进化的分子机制

蝙蝠(bats)是唯一能够自主飞行的哺乳动物,其前肢进化为翼手,手臂和手指显著延长,手指之间具有宽阔的指间膜.蝙蝠翼手发育与进化的分子机制,虽然已有十几年的研究历史,但仍然不明确.近期,利用先进的高通量测序技术,包括全基因组测序、转录组测序(RNA-Seq)和染色质免疫沉淀测序(Ch IP-Seq),研究者们发现大量调控蝙蝠翼手发育的差异表达基因和调控元件,证明蝙蝠翼手形成的主要原因是多基因表达模式的改变和表达调控元件的适应性分子进化.未来研究哺乳动物飞行进化的分子机制问题,应关注关键基因和重要调控元件的功能以及基因间的相互作用.