西红花苷生源途径解析及其合成生物学研究进展

天然产物是新药研发的重要资源,具有显著的抗疟疾、抗肿瘤、抗病毒感染等作用.珍稀名贵中药西红花的活性成分为西红花苷,属于脱辅基类胡萝卜素类化合物,具有保护中枢神经系统及预防心脑血管疾病的药理活性.西红花苷资源匮乏、价格高昂,极大限制其药物开发及临床应用.本文从西红花苷的化学表征、生物合成途径解析及合成生物学研究进行综述,展示了西红花苷的光谱学和质谱学特征,阐述其完整生物合成途径的解析,介绍了利用微生物细胞工厂生产5种西红花苷的最新突破.据此,进一步提出开展不同物种西红花苷生物合成途径关键酶的进化机制、合成生物学关键技术探索和条件优化等研究,以推动西红花苷工业化生产及新药研发,为西红花苷来源的中药资源可持续发展提供理论基础和方法指导.     

[3+3]-从头合成吡啶

<正>天然产物的独特结构和重要生理活性是药物发现的重要灵感来源.有些天然产物本身或其结构类似物是重要的临床药物,而天然产物合成过程中发展的新方法也促进了结构新颖化合物的设计,给药物发现带来新机遇.吡啶的合成和反应性不仅是基础有机化学教科书中讲授的重要内容,同时也是许多药物分子和天然产物的基本结构单元.如上市药物,用于胃食管返流性疾病(GORD)的质子泵抑制剂奥美拉唑(esomeprazole)、缓解慢性特发性荨麻疹及常年过敏性鼻炎的全身及局部症状的第三代组织胺拮抗剂地氯雷他定(desloratadine)、维生素B6以及从萝芙木中分离到的吲哚生物碱香鹰爪花碱(suaveoline)等均具有多取     

来自海洋的馈赠:神奇抗癌症分子曲贝替定

<正>癌症,已成为当代社会人类的噩梦,因此关于抗癌药物的发现则是科学界全力以赴的研究领域.目前世界上广泛使用的抗癌药物中约50%源自大自然的馈赠——天然产物.海洋天然产物由于其独特的产生环境,具有独特的活性药效,成为科学家筛选新药的一大宝库.为了应对全球日益激增的癌症患病人数,美国国家癌症研究所从1955年就开始了一项计划.该计划旨在从天然产物中发现新的抗肿瘤活性成分或者先导化合物并以     

手性磷酸催化的不对称Ugi四组分反应

正Ugi反应最早报道于1959年,是指将一分子醛或酮、一分子胺、一分子羧酸以及一分子异腈通过一锅法缩合生成具有类多肽结构的α-酰氨基酰胺的四组分反应.α-酰胺基酰胺结构广泛存在于各种生物活性分子、天然产物和药物分子中(图1),在新药发现中是一类优势骨架,也是一些重要有机分子的功能单元,因此这类化合物的合成一直是有机和药物化学家们关注的热点.     

新型冠状病毒治疗药物的研究现状及展望

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)因具有极强的传染力和无特效治疗药物,导致其在全球大规模传播.目前疫苗的接种和推广一定程度上缓解了COVID-19大流行,但从临床治疗角度仍需要行之有效的治疗手段和抗病毒药物才能阻止这种新型病毒对人类健康造成的巨大威胁.由于抗病毒新药的研制周期漫长,其研发过程涉及靶点的选择、体外药效筛选、体内药理学及毒理学验证以及临床安全性与治疗效果的确认等不同阶段,才能最终获得具有临床应用价值的治疗药物.经过科研工作者的不懈努力,针对新型冠状病毒SARS-CoV-2的特异性靶点而设计和筛选的少数小分子新型冠状病毒抑制剂药物,目前已进入临床验证并取得了令人振奋的治疗效果.本文综述了COVID-19暴发以来的抗病毒热点药物,尤其是对SARS-CoV-2具有潜在治疗作用的代表性抗病毒化合物的药学分类、作用靶点、药效机制以及相关的临床测试结果.基于抗新型冠状病毒药物的研发现状进行了分析和总结,明确了药物研发人员在新型冠状病毒肺炎疫情防治工作中肩负的责任和面临的挑战,提出能有效抑制病毒感染的新药的研发方向.     

海洋生物中发现新的抗癌物质

人类的药物自古以来就是以自然界生物(动物、植物和微生物)体内的生理活性物质及其类似物为中心发展起来的。现代科学则采用更为有效的手段从天然产物中寻找新颖药物的分子模型,就是首先通过生理活性的跟踪,从天然产物中分离出具有生理或药理作用的微量化学物质(一般是生物体本身的代谢产物)、     

磷酸酰胺天然产物氮磷键的生物合成研究进展

磷酸酰胺天然产物是指生物体产生的含有氮磷键的小分子化合物.因其结构和细胞内磷酸化的生物小分子或羧酸小分子相似,它们竞争生物生命活动某些必需酶的功能,从而表现出各种各样的生物活性.目前已知的磷酸酰胺天然产物氮磷键生物合成机制可以分为3类:Mcc B蛋白催化类、APS腺苷酰基转移酶(adenylyl sulphate:ammonia adenylyltransferase,APSAT)催化类和丙酮酸磷酸二激酶(pyruvate phosphate dikinase,PPDK)同源蛋白催化类.本文就这3类氮磷键生物合成机制进行综述.     

抗肿瘤药物初筛方法——精原细胞法和噬菌体法的比较研究

天然产物(抗菌素、植物药等)的化学结构和生物活性极为丰富多样。二十多年来,抗肿瘤药物的筛选研究已为临床提供了多种有效的抗癌抗菌素和植物药,而新的具有抗肿瘤活性的物质现仍继续可见报道。研究的趋势表明,从天然产物中寻找新药今后仍然是抗肿瘤药筛选工作的一个重要方面。研究天然产物需要采用适宜的初筛方法,因为筛选工作中首先要检查     

光学纯机械面手性轮烷及面手性大环化合物合成研究进展

近年来,面手性逐渐引起了多个领域科学家的关注.面手性结构单元广泛存在于多种活性天然产物和药物分子中,如机械平面手性轮烷和平面手性大环化合物.这两类结构在分子机器、分子识别、不对称催化以及药物研发等多个领域展示出了重要的应用价值.然而,由于机械平面手性轮烷和平面手性大环化合物的结构复杂性,合成这两类化合物仍然面临着较大挑战,且合成方法相对较少.因此,研究高效制备上述两类面手性化合物的新策略是非常有价值的研究方向.目前,合成化学家已发展了手性色谱分离技术、手性源诱导、过渡金属或酶催化的不对称环化反应等制备面手性化合物的策略.本文综述了制备光学纯机械面手性轮烷和面手性大环两类结构的研究进展,旨在启发从事相关领域的合成化学家发展更多高效合成面手性结构的新策略,从而为高效构筑机械平面手性轮烷化合物和平面手性大环化合物提供借鉴.     

新药研发: 小斑马鱼, 大机遇

斑马鱼体积小、发育迅速、胚胎透明、产卵量高, 在信号转导通路、形态学以及生理学方面和哺乳类动物极
其相似, 这些独特优势使得斑马鱼成为人类疾病研究和活体高通量药物筛选的最佳模式生物体之一。近年来, 科学
家们不断地发展出新的斑马鱼疾病模型和新的筛选技术, 利用斑马鱼已经鉴别出多个活性化合物, 并成功通过审批
进入人体临床试验。文章概括介绍了近年来有关斑马鱼的研究在人类疾病模型和药物开发方面所取得的进展, 希望
能够帮助人们了解斑马鱼在新药研发中的应用。     

抗人类免疫缺陷病毒药物的研究进展

ＨＩＶ复制周期的每一步骤均可成为抗ＨＩＶ药物的靶点。逆转录酶、蛋白酶和整合酶的抑制剂一直是抗ＨＩＶ药物的研究重点和热点。作用于不同靶点的抗ＨＩＶ药物的联合治疗取得了重大突破,对减少ＨＩＶ引起的发病率和死亡率起了主要作用,为治愈ＡＩＤＳ带来了希望。从天然资源中寻找新的抗ＡＩＤＳ药物或先导化合物的研究,是当前国内外新药创制中重要的研究方向和非常活跃的领域,至少已发现近百种天然化合物具有抗ＨＩＶ的活性。     

应激引起的p38活化有利于多能干细胞的诱导

[本刊讯]同济大学和中国科学院上海药物研究所国家新药筛选中心研究人员合作发现．小分子化合物有利于提高诱导多能干细胞（iPSceu）的诱导效率。2012年10月9日，Cef2Research在线发表了这项最新研究结果。     

生物活性小分子与靶点相互作用研究中的新方法和新技术

活性小分子与靶蛋白的相互作用是生命中基本的相互作用之一，因而靶蛋白和活性小分子的筛选是生命有机化学及药物化学研究的重要内容，在活性小分子筛选方面，细胞印迹、以核磁共振为基础的结构活性关系研究及反双杂交系统分别是以细胞，靶蛋白及蛋白间的相互作用为靶点的高通量、快速的筛选方法，另外，在由活性小分子鉴定靶蛋白的研究中，三杂交系统、功能表达克隆及药物印迹等方法大大加速了靶蛋白的鉴定进程；而展示克隆方法可以     

传承创新——中药注册监管策略刍议

从药物研发的宏观历史和客观规律入手,通过剖析经典案例,阐释了传统药和现代药之间的转化关联,并解构了现代药品研发体系中“有效性、安全性和质量”三项核心要求建立的内在逻辑.就中药新药研发而言,目前分为按照传统药或按照现代药两种模式.作者结合自身多年的国内外药品监管从业经历,从国际化视角分析了中药新药在两种研发框架中各自面临的机遇和挑战,并讨论了其未来的研究重点和转型趋势.     

书讯

《天然产物合成化学——科学和艺术的探索》作者:吴毓林姚祝军出版:科学出版社2006年9月定价:42元天然产物的化学合成集中体现了现代有机合成的科学成就和艺术创造.本书取材于作者所在课题组20年来在国内外优秀期刊上先后发表的140多篇论文,系统介绍了本课题组在六类具有重要生理活性,且为世界各国有机合成化学家所感兴趣的天然产物分子合成中所取得的进展.     

(±)-Echinodol的全合成

Echinodol(l)是1993年由Hartmann等从生长于巴西的一种药用植物(Echinodorusgrandiflorus)的叶子中分离鉴定出的含羟基的西松烷(Cembrane)型大环二萜天然产物.它是具有显著抗肿瘤活性的大环二萜天然产物Sarcophytol-A(2)的异构体.有关1的生物活性试验及其全合成尚未见文献报道.文献[3]中我们曾报道了1的前体化合物的合成,本文报道其全合成.我们以全反式     

病原菌的群体感应及其抑制剂的研究进展

随着病原菌耐药性特别是多重耐药性的日益严重,抗菌药作用新靶点的发现和新型抗菌药物的研发显得尤为重要.病原菌的致病作用常受到与其群体密度相关的群体感应(quorum-sensing,QS)系统的调控.细菌通过释放和交换自诱导信号分子(autoinducers,AIs)以调控致病相关基因的表达,从而影响细菌的毒力、黏附和生物膜的形成等.不同种类的AIs介导不同的QS系统,阻止AIs的积累或其与受体的识别和结合就可以抑制QS调控的致病基因的表达.因此,QS抑制剂(quorum-sensing inhibitors,QSIs)有望成为控制病原菌感染和耐药性产生的有效武器.迄今发现的QSIs有非肽类小分子化合物、肽类化合物和蛋白质(包括淬灭QS的酶和抗体).此外,一些竞争性的细菌或动物也可以清除AIs从而起到QSIs的作用.QSIs可以通过天然的QSIs指示菌株、人工构建的工程菌或者计算机模拟等方法进行筛选.对QS介导的病原菌致病机理的不断深入研究将为新型的QSI靶标的选择提供帮助,通过将QSIs和传统抗菌药物联合使用有望达到更好的治疗效果并预防细菌耐药性的产生.     

TRPC通道的结构机制研究进展

经典型瞬时受体电势通道(transient receptor potential canonical channel, TRPC)是一类重要的非选择性阳离子通道.该通道家族包含多个成员,在体内广泛分布,参与多种生理病理过程,是治疗如局灶节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerular sclerosis, FSGS)等疾病的药物靶点.得益于单颗粒冷冻电子显微镜技术的快速发展,目前已解析的TRPC通道家族多个成员的结构展示了TRPC通道四聚体的组装模式、各结构域的空间排布、具有调节功能的钙离子结合位点和多种小分子化合物的作用位点.这些结构信息与功能实验相辅相成,共同揭示了TRPC通道被钙离子双向调节的机制、小分子化合物的作用机制,以及在人类遗传疾病中发现的致病突变体的激活机制.这些研究进展为进一步探索TRPC通道的工作原理和靶向TRPC通道的药物开发提供了坚实的基础.     

中国药物研发的新机遇:基于医药大数据的系统性药物重定位

在科研资源相对有限的前提下,如何提高药物研发的投入产出比,最终为全社会提供安全、有效和廉价的药品,是一个对我国生物医药基础和应用研究均具有重大意义的问题.面对国际上原创新药研发投入逐年增高且失败风险逐年增大的趋势,挖掘已有药物新的适应症(旧药新用或药物重新定位)能够在一定程度上有效规避研发风险、降低研发成本、加快药物上市的步伐从而迅速满足临床用药需求,因而成为众多国际制药企业重视和采用的一种战略.随着药物生物信息学的发展,药物重定位策略正从依赖临床观察的经验性研究,朝着基于大规模组学和医药大数据分析的系统性研究转变.本文将着重介绍国际上一系列用于挖掘和指导药物重定位的医药大数据挖掘方法,如基于基因表达谱联系图、全基因组关联分析、化合物-蛋白互作组、药物副作用等.参考和借鉴上述各种前沿技术,将有助于我国科研工作者开发和改进适应我国国情的药物重定位技术,特别是中药的适应症拓展,从而为我国带来社会和经济效益.     

代谢工程改造酿酒酵母底盘细胞

酿酒酵母是合成多种天然产物的微生物细胞工厂,合理利用酿酒酵母底盘细胞内源的代谢途径可生产高附加值的生物医药、食品保健和精细化学品类产物.如何精细调控和优化酿酒酵母胞内代谢流是实现目标化学物高产量、高产率和高转化的关键问题.乙酰辅酶A是中心代谢和天然产物合成的基本前体,精细调控乙酰辅酶A的合成是实现目标化合物高产的重要策略;改造酿酒酵母的甲羟戊酸途径,引入外源途径酶,表达萜类合成酶生产不同种类的萜类化合物;优化脂肪酸合成途径合成特定链长的脂肪酸及脂肪酸衍生物.本文总结了强化酿酒酵母中乙酰辅酶A积累的代谢工程策略,重构甲羟戊酸途径、脂肪酸途径从头合成天然萜类化合物和脂肪酸衍生物的研究进展,为利用酿酒酵母底盘细胞生产天然产物的相关研究提供代谢工程改造策略.