天然产物中β-位甲基化氨基酸单元的生物合成研究进展

相对于组成蛋白质大分子的20种标准氨基酸,更多的非标准氨基酸(将近500种)被引入天然产物的生物合成中,后者对于天然产物发挥独特的生物学功能具有至关重要的作用.β-位甲基化氨基酸作为一类非标准氨基酸,在一些活性天然产物的生物合成中及初级代谢中也有很多报道.它们的生物合成主要通过3种方式:(1)谷氨酸变位酶催化;(2)甲基转移酶和氨基转移酶联合催化;(3)S-腺苷甲硫氨酸自由基酶催化.本文综述了近年来文献中报道的天然产物中β-位甲基氨基酸单元的生物合成方式,通过代谢工程、合成生物学及酶工程的手段,将有助于提高含有该单元的活性天然产物的产量,同时有助于创造更多含有该单元的非天然-天然产物.     

微生物源天然产物——“小身材，大能量”

<正>本文围绕2019年上海市自然科学奖一等奖项目“微生物源天然产物的生物合成和分子创新”展开,该奖项由中国科学院上海有机化学研究所刘文研究员团队获得。大自然的恩赐——天然产物从自然界里的动物、植物、微生物体内分离、提取得到的活性小分子,通常被称为天然产物（NPs）。我们看到的有颜色的物体,闻到的气味,尝到的味道以及日常用到的日化品,很多都来自天然产物。作为大自然无私的原始馈赠,     

酶工程十年

现代意义下的酶,已不单单是一些微生物的重要产物,它已成为现代生物产业中一个不可缺少的组成部分。     

本期内容简介

正纳米酶的发现打破了人们对酶的传统认知,使纳米酶成为酶学领域研究的新热点。铁蛋白作为一种结构均一的天然球型纳米结构,不仅能够通过改造形成新型纳米酶,而且更重要的是天然铁蛋白本身能够特异性靶向肿瘤细胞,是一种十分理想的纳米药物载体。本期特约专稿文章从纳米酶和铁蛋白的概念和应用出发综合介绍了作者在相关领域的工作,并进行简单总结和展望。社会的发展给能源和环境带来了巨大压力,因此发展清洁能源技术已成为     

基于天然产物衍生优化的小分子药物研发

天然产物一般泛指自然界中包括动物、植物和微生物等活体生物体中内源性的化学成分或其代谢产物.人类对天然产物的发现、采集、使用和加工并用于疾病的治疗贯穿于整个人类文明史.古有神农尝百草,之后东汉《神农本草经》、陶弘景《名医别录》、葛洪《肘后备急方》和李时珍《本草纲目》等中药学著作都记录了古代中国劳动人民对天然产物药用功效的探索和开发.近代科学体系建立后,天然产物研究更侧重于分离和鉴定具有生理学活性的有效成分.19世纪初发现的第一个现代药物吗啡,也促成了第一家现代制药公司默克.在相当长的时间内,天然产物是新药研发的最重要的、也是唯一的源泉.随着有机化学和药物化学的发展,直接用天然产物作为药物的可能性越来越小,人工合成小分子药物慢慢开始占主导地位.但针对天然产物进行改造或利用天然产物的结构特征,仍然是新药开发的重要手段之一.通过对天然产物进行衍生优化,不仅可以提高化合物的溶解度、稳定性等来改善药物在体内的动态,还可以增加活性或选择性以及降低化合物的毒性等来增强天然产物的成药性.本文列举了一些基于天然产物的小分子药物,包括青蒿素和阿维菌素研究开发的例子,用以阐明天然产物结构鉴定,特别是天然产物的衍生优化在小分子新药研发中的重要性.     

代谢工程改造酿酒酵母底盘细胞

酿酒酵母是合成多种天然产物的微生物细胞工厂,合理利用酿酒酵母底盘细胞内源的代谢途径可生产高附加值的生物医药、食品保健和精细化学品类产物.如何精细调控和优化酿酒酵母胞内代谢流是实现目标化学物高产量、高产率和高转化的关键问题.乙酰辅酶A是中心代谢和天然产物合成的基本前体,精细调控乙酰辅酶A的合成是实现目标化合物高产的重要策略;改造酿酒酵母的甲羟戊酸途径,引入外源途径酶,表达萜类合成酶生产不同种类的萜类化合物;优化脂肪酸合成途径合成特定链长的脂肪酸及脂肪酸衍生物.本文总结了强化酿酒酵母中乙酰辅酶A积累的代谢工程策略,重构甲羟戊酸途径、脂肪酸途径从头合成天然萜类化合物和脂肪酸衍生物的研究进展,为利用酿酒酵母底盘细胞生产天然产物的相关研究提供代谢工程改造策略.     

合成生物学策略发现新型核糖体肽Xenopeptide

S-腺苷甲硫氨酸自由基(rSAM)酶家族是目前已知的最大酶超家族之一,由22000多个成员组成.这些酶在大自然中广泛存在,被认为是地球上最早的生物催化剂之一.随着大量的微生物基因组信息被解析,分析显示,微生物中大量核糖体肽类天然产物的生物合成基因簇中含有rSAM酶;其中Xenorhabdus、Yersinia和Erwinia三个属的基因组中均含有一个高度保守的rSAM酶负责其相邻核糖体肽的前体修饰,此类前体肽和rSAM酶构成的XYE系统所合成的化合物鲜有报道.本研究合成一个来源于Xenorhabdus sp. KJ12.1的XYE系统的前体肽和rSAM修饰酶基因,在大肠杆菌中进行共表达,得到新型核糖体肽Xenopeptide,通过结构解析发现, rSAM酶XenB负责分子内2个碳碳键的形成.本研究为微生物中此类化合物的深度挖掘和合成生物学改造提供了理论支撑.     

药用天然产物化学研究现状及发展

本文简述了药用天然产物研究的现状及其发展,并介绍了一些引入注目的的药用天然产物。     

海洋生物中发现新的抗癌物质

人类的药物自古以来就是以自然界生物(动物、植物和微生物)体内的生理活性物质及其类似物为中心发展起来的。现代科学则采用更为有效的手段从天然产物中寻找新颖药物的分子模型,就是首先通过生理活性的跟踪,从天然产物中分离出具有生理或药理作用的微量化学物质(一般是生物体本身的代谢产物)、     

纳米酶和铁蛋白新特性的发现和应用

无机纳米材料通常被认为是生物惰性物质,但最新研究表明无机纳米材料本身具有与天然酶相似的催化活性。我们将这类具有类酶活性的纳米材料称为纳米酶。纳米酶的发现打破了人们对酶的传统认知,使纳米酶成为酶学领域研究的新热点。铁蛋白作为一种结构均一的天然球型纳米结构,不仅能够通过改造形成新型纳米酶,而且更重要的是天然铁蛋白本身能够特异性靶向肿瘤细胞,是一种十分理想的纳米药物载体。文章简单介绍纳米酶和铁蛋白的相关概念,并根据我们实验室的工作介绍两种纳米材料在环境治理、免疫检测以及肿瘤诊断治疗等多方面的研究,最后对纳米酶在生物医学中的未来研究方向进行简单展望。     

纳米酶的催化机制及应用

近年来,随着纳米材料的发展,一些纳米材料逐渐被发现具有与天然酶相似的高效催化活性,且克服了天然酶易失活、产量低等缺点,被定义为纳米酶其催化活性受纳米材料尺寸、结构、表面修饰等因素调节.这些纳米酶分为金属氧化物纳米酶、贵金属纳米酶和碳基纳米酶.本文将针对不同纳米酶的催化机制进行分类,归纳不同纳米酶的催化机制,并且整理纳米酶在体外疾病检测、体内肿瘤治疗等领域的应用.     

脂肪酶-P450脂肪酸脱羧酶融合蛋白催化的α烯烃合成

α烯烃是一种独特的微生物天然产物.由P450脂肪酸脱羧酶催化的中长链(C_(12)-C_(20))脂肪酸脱羧反应生成的α烯烃因其在生物燃料和生物材料领域的潜在应用前景备受关注.通过将脂肪酶TlL的甘油三酯水解活性与P450脱羧酶OleT_(JE)的脂肪酸脱羧活性偶联,可将油脂原料两步转化为α烯烃.为了提高油脂到α烯烃的转化效率,并降低两种酶的分步制备成本,本研究通过20个氨基酸的linker序列将双酶共价连接形成重组融合蛋白NHis6-OleT_(JE)-linker-TlL(FusC).在大肠杆菌中表达的FusC经镍柱层析纯化后成功实现双功能活性.经气相色谱分析,融合蛋白催化的甘油三酯顺序水解-脱羧偶联反应的产烃率达到31.7%,催化效率相对于双酶游离混合体系明显提升,展现出良好的底物通道效应,具有潜在的实际应用前景.     

控制细菌固氮作用的遗传因子

目前微生物中酶复合体的结构已为人们所熟悉,此种复合体能从空气中固定分子氮。但是为了控制这一过程,必须扩大我们对于能把这种复合体进行编码的遗传因子结构的了解。近年来已成功地分析出一些能确定从微生物中固氮能力的遗传因子Klebsiella Pneumoniap,并将它们引入有较好研究的细菌——大肠杆菌(Escherichia coli)的细胞内。这种方法可以查明能确定固氮能力的17种遗传因子的存在。它们以某种分组的形式排列,组成7或8个操纵子,这就保证有可能同时合成这些遗传因子——固氮酶的某些产物。例如,控制固氮酶合     

产黄青霉某菌株培养条件的析因回归调控优化

青霉素产率受其产生菌多基因系统的控制,已有足够的实验证据。按照多基因学说,青霉素产率的变化,不仅分别取决于基因型及环境,并且还取决于基因型与环境的交互作用。就微生物发酵来说,这个交互作用一般是极其显著的。 微生物发酵工艺优化的目的,就在于找到一种特定的环境,使得控制目标产物产率的多基因系统能够得到特别有利的表现。微生物工程中,培养条件的优化属于复杂的多因素问题,由于其目标产物产率必定呈非线性变化,故使一些常用方法难以奏效;但微生物能在短期内获得大量信息却是难能可贵的。国外用数理统计方法研究工业微生物培养条件多系单一方法     

古老而充满魅力的红曲菌

红曲菌(Monascus spp.)又称红曲霉,是我国传统特色的药食同源发酵微生物.红曲菌可产生天然食品着色剂红曲色素(Monascus pigments, MPs)、降血脂成分莫纳可林K(monacolin K, MK)以及丰富的淀粉酶和酯化酶等酶系,红曲菌的发酵产品红曲在我国有近2000年的应用历史.但是某些红曲菌株也可产生真菌毒素桔霉素(citrinin,CIT),污染红曲产品,导致食品安全问题.研究人员通过不懈努力,目前已经解决了红曲产品中CIT污染的问题,关于MPs、MK和CIT等红曲菌主要次级代谢产物生物合成途径及其调控机理的研究也取得了重大突破.同时,研究还发现,红曲菌具有独特的繁殖调控机制以及对光照和磁场(光磁)的感应机理.本文系统梳理了近30年来所取得的关于红曲菌独特繁殖调控与光磁感应机理,以及MPs、MK和CIT等主要次级代谢产物的生物合成途径及其调控机制的研究进展,并展望了红曲菌的未来研究方向,最后阐述了红曲行业面临的挑战及其应对策略.     

自然界发现催化[6+4]环加成反应的酶

<正>周环反应是一类不同于离子反应和自由基反应的通过环状过渡态进行的协同反应,如经典的Diels-Alder反应([4+2]环加成)、Cope-重排反应、Claisen-重排反应等,可以高效构建碳-碳和碳-杂原子键,在有机合成尤其是含有复杂多环骨架的天然产物的合成中有着广泛的应用.有意思的是,在天然产物的生物合成研究中,科学家经常推测通过周环反应途径实现相应的重要中间体或化合物的合成.虽然酶在其中的作用毋庸置疑,然而在过去的50多年     

四氧化三铁纳米颗粒过氧化物酶样活性的应用

除具有独特的超顺磁性外,四氧化三铁纳米颗粒(IONPs)还具有过氧化物酶样活性,能催化过氧化氢(H_2O_2)氧化底物(如邻苯二胺、鲁米诺、有机染料等)产生化学发光、颜色或荧光性质变化等.IONPs具有和天然过氧化物酶类似的最适反应条件,但是其能够在较宽的酸碱环境、温度范围以及抑制剂存在条件下保持较高的催化效率,且催化活性可以通过颗粒大小、结构、组成以及表面修饰等进行调节.本文首先简要介绍IONPs过氧化物酶样活性的影响因素,然后根据作用机制分类介绍其在各个领域的应用研究进展,包括:(1)替代过氧化物酶用于免疫印迹分析;(2)IONPs体内分布示踪;(3)H_2O_2浓度测定,涵盖消耗H_2O_2的物质和能够转化为H_2O_2的物质测定;(4)催化反应抑制剂或保护剂的测定;(5)催化H_2O_2产生强氧化性羟自由基,应用在包括有机污染物降解、病原微生物防治以及肿瘤治疗等领域.鉴于IONPs在生物医学领域的广泛应用,本文最后对如何深入开发IONPs过氧化物酶样活性在生物体内的应用,并且防范相应风险进行了探讨和展望.     

γ-辐照含水苯乙烯CN~-型阴离子交换树脂氰离子转化为生物有机分子的研究

氰化氢是由原始大气反应形成的一种产物,研究表明,氰化氢可能是原始地球上形成生命物质分子的一个重要中间产物。氰化物稀水溶液的辐射化学已研究较多,其辐解产物中有甘氨酸、丙氨酸和尿素等,但是在通常条件下,无论是形成产物的产额还是氨基酸的种类都比较少,因此必须进一步寻求原始地球上可能发生的古生物化学过程的最佳条件。设想在原始地球上可能存在一些天然的无机离子交换剂或吸附剂,正如现代化学所揭示的那样,它们一方     

新科技为食品安全护航

牛奶是不是酸了?生肉片是不是变了颜色、散发异味?草莓上是不是长了灰色的绒毛?面包上是不是有蓝色的霉斑?当我们挑选食物的时候,一般会仔细检查它们,如果这些食物看上去、闻起来或是品尝起来不新鲜,我们就不会购买。科学家已经确认了一系列会污染食品的有机物质,但食品污染仍然是一个比较严重的问题。科学家正研制一种新设备,这种设备是微生物、化学、物理以及工程学的综合产物,可以更迅速地发现食物中的微生物以及化学污染。给鸡肉拍照美国农业研究中心的一些实验室已经设计出了一种能够快速检验大批量食品原料的自动化设备。在美国农业部…     

合成双氢茉莉酮酸甲酯的新方法

双氢茉莉酮酸甲酯是一种用途广泛的名贵香料,且它的结构与一些具有生理活性的天然产物结构相类似。由此引起了有机合成化学家们的广泛注