手性药物的四个课题

据国家自然科学基金委员会2007年8月21日报道。“十五”重大项目“手性与手性药物研究中的若干科学问题研究”围绕四个主要课题开展研究，进展显著。 在手性碳的不对称合成研究中，发展了在路易斯酸作用下通过片呐醇串联重排反应构筑手性季碳中心、手性配体参与炔烃对羰基化合物不对称加成反应的新方法。并用于合成一系列具有药用价值的天然产物。设计、合成了新型的硫代膦酰胺类手性配体和新型L-脯氨酰胺有机催化剂。     

手性双氮氧配体及其金属配合物不对称催化

不对称催化是获得手性物质最高效的方法之一.针对效率和选择性的核心问题,发展高效高选择性的手性配体和催化剂是关键.不对称催化经过几十年的发展,其中手性金属配合物催化最受关注,应用也最广泛,但优势手性配体极其有限.因此,创制高效高选择性的优势手性配体是不对称催化领域最重要和最具挑战性的目标.在过去20年里,冯小明团队一直潜心催化不对称合成方面的研究,设计、合成了一类全新的具有柔性构象的手性双氮氧-酰胺化合物,被公认为一类优势手性配体和催化剂,打破了传统优势配体刚性构象的要求.建立了手性双氮氧-金属配合物催化剂库,高效高选择性实现了50多类重要的不对称反应,尤其是一些不对称催化新反应,为多个手性药物分子和天然产物的合成提供了简单、高效、精准、绿色途径.本文介绍了该类配体和催化剂的设计、合成以及手性双氮氧金属配合物催化的代表性不对称反应.这些原创性和系统性的研究工作,为手性科学的快速发展作出了重要贡献.     

含多氢键给体的氨基-硫脲类有机小分子催化剂的设计、合成及应用

在过去的10年里, 有机小分子催化作为一门环境友好的有机合成方法学在不对称催化合成中的应用得到了重新发掘, 新颖的有机小分子催化剂和新型有机小分子催化的不对称反应受到广泛的关注. 含有氢键给体的手性有机小分子化合物通过分子间的氢键作用来活化反应底物中的羰基或硝基等官能团, 在很多的不对称催化反应中展示了优秀的手性诱导效果, 并获得了显著的进展. 其中, 具有双官能团氨基-硫脲类有机小分子催化剂在一系列的不对称迈克尔加成反应中获得了成功. 基于对现有的文献中关于双官能团氨基-硫脲类有机小分子催化剂分子的结构分析, 我们将“多氢键给体协同活化”策略成功应用于合成一类新型含多个氢键给体、具有多个手性中心、而且其空间位阻和电子效应等精细结构具有可调控性的手性氨基-硫脲类双官能团有机小分子催化剂Ⅰ和Ⅱ. 这类具有多氢键给体的氨基-硫脲类催化剂在乙酰丙酮、α-取代的β-酮酯、硝基烷烃等对各种取代的硝基烯烃类化合物的不对称迈克尔加成反应, 以及硝基烷烃对亚胺类化合物的不对称Nitro-Mannich反应中, 展现了非常优异的催化活性与底物适用范围.     

双金属协同催化立体发散性合成手性非天然α-氨基酸

手性非天然α-氨基酸是一类重要的化合物,在合成化学和生物医药领域都有十分广泛的应用.通过不对称催化合成高效构建手性非天然α-氨基酸,一直以来都是有机合成化学的研究热点之一,并且已经发展出多种较为成熟的合成途径.其中,最近几年兴起的双金属协同催化策略在该领域取得了巨大的成功.双金属协同催化在很多反应中表现出更高的催化活性,特别是可以通过催化剂的合理组合实现目标产物各种光学异构体的立体发散性精准合成,极大提升了该合成方法的高效与实用性,同时也为相关手性非天然α-氨基酸衍生物及其光学异构体的构效关系研究提供了便捷途径.本文对近年来双金属协同催化的立体发散性合成非天然氨基酸的研究进展进行了归纳,主要介绍该策略在亚甲胺叶立德参与的不对称烯丙基化和不对称炔丙基化反应中的应用,并讨论了相关局限性和发展前景.     

过渡金属催化的不对称卡宾插入反应在手性胺合成中的应用

手性胺是一类重要的化合物,在合成化学和生物医药领域都有着广泛的应用.近20年来,伴随着过渡金属催化不对称合成研究的发展,高效高选择性合成手性胺的方法越来越多.其中,过渡金属催化的不对称卡宾插入反应已经成为合成各种手性胺,尤其是非天然手性氨基酸的一种最为有用的方法.近年来,以铜、铑、钯为代表的过渡金属卡宾对芳香胺、酰胺、咔唑、亚胺等底物的不对称N-H插入反应研究已经取得了积极的进展,最近对脂肪胺类底物也取得了重大突破.这些结果为结构多样的手性胺合成提供了重要方法,也为过渡金属催化下芳香胺、脂肪胺的不对称转化提供了新的思路.本文对近年来过渡金属催化的不对称卡宾插入反应的研究进展进行了归纳,主要介绍金属卡宾对各种胺类底物的不对称N-H插入反应在手性胺合成中的应用.     

硝基乙酸乙酯与苄基卤的O-和C-烷基化反应的研究

氮酸酯是一类鲜为人知的化合物,其突出的性质在于不稳定性.我们曾报道了对于氮酸酯化学研究的最新进展:(1)首次通过卤代烷对某一酸式硝基化合物(图1)的碱金属盐的O-烷基化反应合成了氮酸酯;(2)首次得到稳定的氮酸酯;(3)首次通过实验的方法(NOE)测定了氮酸酯的分子构型:(4)首次通过不对称O-烷基化反应得到只具有单一构型且为光学纯的手性氮酸酯.     

含樟脑烷骨架的新型相转移催化剂合成及其在不对称环氧化反应中的应用

从左旋樟脑磺酸出发, 经氧化、Curtius重排、还原等步骤合成得到一类新型手性相转移催化剂. 用X射线衍射测定了催化剂的晶体结构. 这类新型手性相转移催化剂可以有效地催化查尔酮分子的不对称环氧化反应.     

不对称催化氢化的新进展——单齿磷配体的复兴

在过去近30年的研究工作中, 发展手性双磷配体主导了不对称催化氢化领域. 进入21世纪以来, 手性单磷配体特别是手性亚磷酸酯和亚磷酰胺类单磷配体的研究引起了国内外的关注, 其特点是这些单齿磷配体的合成比较简单, 原料价格低廉, 同时在烯烃的不对称氢化中具有高催化活性和高对映选择性, 其催化效率和对映选择性可以与目前最好的双膦手性配体形成的催化剂相媲美, 因此单齿亚磷酸酯、氨基亚磷酸酯类配体在工业化中有很广泛的应用前景. 另外从概念上也突破了传统的只有手性双齿磷配体容易获得高对映选择性的观念. 因此, 这是一个值得关注的研究方向. 本文简要回顾了不对称催化氢化研究中手性磷配体的发展过程, 比较系统地介绍了单齿磷配体的合成及其在不对称催化氢化反应中的应用.     

光学纯机械面手性轮烷及面手性大环化合物合成研究进展

近年来,面手性逐渐引起了多个领域科学家的关注.面手性结构单元广泛存在于多种活性天然产物和药物分子中,如机械平面手性轮烷和平面手性大环化合物.这两类结构在分子机器、分子识别、不对称催化以及药物研发等多个领域展示出了重要的应用价值.然而,由于机械平面手性轮烷和平面手性大环化合物的结构复杂性,合成这两类化合物仍然面临着较大挑战,且合成方法相对较少.因此,研究高效制备上述两类面手性化合物的新策略是非常有价值的研究方向.目前,合成化学家已发展了手性色谱分离技术、手性源诱导、过渡金属或酶催化的不对称环化反应等制备面手性化合物的策略.本文综述了制备光学纯机械面手性轮烷和面手性大环两类结构的研究进展,旨在启发从事相关领域的合成化学家发展更多高效合成面手性结构的新策略,从而为高效构筑机械平面手性轮烷化合物和平面手性大环化合物提供借鉴.     

手性技术

手性技术不仅与我们的生活中的医药、农药等密切相关 ,而且对生命起源等问题具有重要的理论意义 .本文全面地介绍了手性技术 ,特别是不对称合成 .其中 ,从绿色化学的观点看 ,与生物技术有关的各种手段较有前途 ;而手性催化不仅符合绿色化学潮流而且经济实惠 ,目前在工业上已被广泛应用 ,为此 2 0 0 1年诺贝尔化学奖授予了该领域的三位开拓者 .     

手性亚磷酸酯-铑络合物催化的烯烃氢甲酰化反应

设计和合成了一系列由联二萘酚衍生的手性亚磷酸酯配体. 这些配体与铑(Ⅰ)形成的络合物能够有效地催化苯乙烯和乙酸乙烯酯的不对称氢甲酰化反应, 显示高度的催化活性、化学选择性和较好的区域选择性(异构醛/正构醛). 最高对映选择性分别达到37.0%和38.1%. 手性双齿亚磷酸酯配体与单齿亚磷酸酯配体相比, 产生更好的对映选择性, 但是更低的区域选择性.     

含樟脑烷骨架的新型相转移催化剂合成及其在不对称环氧化反应中的应用

从左旋樟脑磺酸出发，经氧化、Curtius重排、还原等步骤合成得到一类新型手性相转移催化剂。用Ｘ射线衍射测定了催化剂的晶体结构。这类新型手性相转移催化剂可以有效的催化查尔酮分子的不对称环氧化反应。     

限阈在纳米反应器中手性催化研究取得新进展

手性是自然界的本征属性,许多基本的自然现象和定律都产生于两个对映的手性化合物在手性环境中的不同行为.手性化合物是手性科学研究的物质基础,在医药、食品、香料等工业具有重要的应用背景,日益受到人们的广泛关注.在各种获得手性化合物的方法中,手性催化合成     

杂氮钛三环化合物应用于Sharpless不对称环氧化反应——提高水溶性环氧醇的产率

1980年以来,Sharpless等开发了一个用过渡金属钛催化的新型的对烯丙醇类化合物进行的不对称环氧化反应。这一反应是用Ti(OPr~i)_4作催化剂,用光学活性的酒石酸酯作不对称诱导试剂,用叔丁基过氧化氢作氧化剂,对具有烯丙醇结构的化合物中羟基邻近的双键进行不对称环氧化反应,其光学产率可高达90％以上,而且产物的手性中心的构型可以通过     

铱催化Z式保留不对称烯丙基取代反应

正Z-烯烃是有机分子的基本结构单元,但是Z-烯烃相对于E-烯烃热力学不稳定,导致其高选择性合成极具挑战性.含有Z-烯烃的手性结构单元广泛地存在于天然产物和生物活性分子中,发展其高效精准合成方法具有十分重要的意义.过渡金属催化不对称烯丙基取代反应可以便捷地合成含有E-烯烃或者末端烯烃的手性分子,但是利用该类反应高选择性地得到含有Z-烯烃的手性分子十分困难[1～3].     

光催化的硝酮与芳醛的不对称自由基偶联反应:光学纯邻氨基醇的对映选择性合成

正手性β-氨基醇是一类重要的化合物,其结构广泛存在于许多生物活性天然产物、药物及功能材料等分子中(图1),在有机合成中既是一类非常有用的合成砌块,又是重要的手性辅剂和手性配体,因此研究高效的不对称合成方法制备光学活性的手性β-氨基醇化合物一直是有机化学家关注的一个重要课题.在过去的几十年里,化学家虽然发展了很多方法,但仍然存在诸多不足,比如反应受试剂和底物     

手性物质创造的昨天、今天和明天

手性是自然界的普遍特征,并与生命现象密切相关.组成生命的许多基本物质,例如蛋白质、氨基酸和核糖核酸等均是手性化合物.同样,超过一半的药物分子都是手性化合物.因此,如何有效地发现和创造手性物质,如手性药物、手性农药、手性材料等一直是合成化学研究的焦点.经过跨世纪的追求与探索,人类终于发现人工合成的手性催化剂可以像酶一样合成手性物质.通过不懈的努力,化学家发展出了许多高效、高选择性的手性催化剂和不对称合成反应,部分手性催化剂的效率已经超越了生物酶.现在,不论是手性物质创造的多样性还是精准度都已达到了一个新的高度.手性催化剂和不对称合成反应已经在工业上得到了广泛应用,造福人类.本文将以不对称催化反应的发现、发展历程为主线,并结合我国在这一领域的研究进展,简要概述手性物质创造科学发展的昨天、今天和明天.     

阴阳禀自然：有机催化的发展与影响

<正>北京时间2021年10月6日下午,瑞典皇家科学院宣布2021年诺贝尔化学奖花落德国马普煤炭研究所的本杰明·李斯特(Benjamin List)教授和美国普林斯顿大学戴维·麦克米兰(David Mac Millan)教授,以表彰他们在"发展不对称有机催化"方面所做出的杰出贡献。至此,不对称催化的三种基本方法均已获得了诺贝尔化学奖的青睐:金属催化(2001)、酶催化(2018)和有机催化(2021),彰显了手性化合物的高效催化合成这一领域的巨大研究价值和勃勃生机。     

新手性3-氯-2(5H)-呋喃酮的合成及其不对称反应的研究

研究了新的手性合成子 ,5 (l 孟氧基 ) 3 氯 2 ( 5H) 呋喃酮 ( 5a)的合成方法及其不对称合成反应 .5a制备方法简便 ,它作为稳定的Michael受体 ,可与氧的亲核试剂发生串联的双Michael加成 /分子内亲核取代反应 ,通过此反应 ,一举生成了 4个新的手性中心 ,得到了一般方法难以合成的含有多个手性中心的螺 环丙烷类化合物 8.详细报道了 5a和 8的合成以及它们的IR ,UV ,1HNMR ,13 CNMR ,MS ,元素分析等结构分析数据 .经X 四圆衍射确定了手性的螺 [1 氯代 4 (l 孟氧基 ) 5 氧代 6 羰基双环 [3.1 .0 ]己烷 2 ,3′ ( 4′ l 孟氧基 5′ l 孟氧基丁内酯 ) ]( 8)的立体化学结构 .此不对称反应可以为某些新的光学活性螺 环丙烷类化合物提供重要的合成策略 .     

氨基酸手性修饰砌块用于不对称合成

利用以苯基甘氨酸1为代表的、来源丰富的α-氨基酸通过还原和官能团保护。修饰为氨基醇手性砌块3.5-（τ-孟氧基）-3-溴-2（5H）-呋喃酮手性试剂4与3在温和的条件下发生串联的不对称双Michael加成/分子内亲核取代反应，得到了具有4个新的手性中心的氨基酸手性修饰砌块/螺环/环丙烷类化合物7（52%，非对映体过量（de）≥98%），经元素分析，[α]D^20，UV，IR，^1HNMR,^13CNMR,MS以及X射线四圆衍射测定，确认了它的化学结构、立体化学和绝对构型，其结果可以为手性砌块的引入，合成含有某些活性官能团的复杂结构化合物以及探讨它们的生物活性提供新的方法和途径。