基于DNA G-四链体识别的抗肿瘤分子筛选及结构设计研究进展

以生物靶分子为基础进行抗肿瘤药物先导化合物的筛选是抗肿瘤药物研究的热点之一. DNA G-四链体结构的发现和现代分子生物学技术对其与癌症关系的揭示, 为目前抗肿瘤药物研发提供了一个新的契机. 能够诱导DNA形成G-四链体结构或者与G-四链体特异性结合并使之稳定的化合物有望抑制肿瘤细胞的生长, 从而达到抗癌的作用. 以G-四链体为抗癌药物作用靶点对化合物进行筛选和结构设计是目前化学家和生物学家的关注点. 本文旨在针对靶向G-四链体的抗肿瘤分子筛选、结构设计以及抗肿瘤药物开发三个方面的最新研究进展进行综述. 首先, 介绍两种基于G-四链体对其配体结构特异性识别而对化合物进行结构筛选的研究方法: 基于核磁共振进行抗肿瘤化合物筛选方法以及计算机虚拟筛选. 其次, 从化合物与G-四链体之间静电相互作用方面来进行G-四链体配体的结构设计, 主要包括以下4种类型: (1) 原位胺的质子化; (2) 通过杂环芳香族化合物上的N-甲基化; (3) 中心金属离子的存在; (4) 不带电荷的化合物. 最后, 对目前基于G-四链体为抗肿瘤作用靶点、已经走向临床实验的CX-3543, AS1411两个抗肿瘤药物的开发与作用机制进行介绍.     

溴乙锭荧光探针法检测三链DNA的形成

早在1957年 Davis 等就曾报道过三链核酸的存在,但当时被认为是一种人为的没有生物学意义的结构而未引起人们的重视.直到1987年 Mirkin 等在酸性溶液的质粒中发现一种 H 型三链 DNA,同年 Dervan 等证实了可通过将第三股 DNA 粘接到含有真实基因的天然 DNA 上形成三链 DNA,才引起人们的广泛关注.目前已经发现,通过三链 DNA 的形成,寡聚核酸可以充当切割 DNA 的“分子剪刀”和提供抑制基因转录的新手段、并可能在发展治疗病毒性疾病(如爱滋病、癌症等)的新型药物等方面具有潜在的应用.鉴于这些原因,发展一种灵敏度较高的有效检测三链 DNA 形成的方法是十分有意义的.溴乙锭(以下     

二乙氨基对氯苯丙酮(DPP)对小麦幼苗早期伤害作用的初步研究

β-烷基氨基苯丙酮原来是一类作用于神经系统的药物。后来发现其中有的化合物具杀菌作用。Schnenberger等人曾以几种皮肤致病真菌为受试菌株,研究了该药的杀菌机制。近几年来,我们在筛选工业循环冷却水系统中的杀菌灭藻剂的过程中,合成了该类药若干个同系物,并进行了杀菌灭藻机理的初步探讨,证明它们具有较好的杀菌灭藻效果。由于工业冷却水排放时不可避免地会进入水域或大田,因此,评价一种水处理药剂时,除     

甲基三环萜烷与甲基四环萜烷的鉴定及其生源意义

迄今带长侧链的环状萜类生物标志物中,无论双环的补身烷系列,还是五环的藿烷系列,均发现具有C-3或C-2位甲基取代的对应同系列.尽管对长侧链三环萜烷和四环萜烷系列的报道已有20年之久,而且对三环萜烷的同系物、异构体和芳构化衍生物的发现陆续有所闻,但是始终未见有关其甲基取代产物的报道.     

丙肝病毒全基因组cDNA克隆侵染细胞培养体系的建立

以含有丙肝病毒全基因组cDNA的重组质粒(pHCV)为材料, 通过基因转染、重组痘病毒辅助使之在HeLa细胞中表达HCV病毒体, 建立了一种新的HCV体外细胞培养系统. 采用RT-PCR, 荧光定量RT-PCR, 链特异性RT-PCR, 免疫印迹, 免疫电子显微镜和电子显微镜负染技术跟踪检测HCV的增殖效率, 结果显示, 该培养体系中有HCV正链RNA的合成和HCV结构蛋白、非结构蛋白的表达, 并组装成直径约47 nm的HCV病毒体, 病毒体可被偶联有胶体金的抗HCV结构蛋白E2的单抗标记; 该体系产生的HCV病毒体滴度达107基因拷贝/mL, 远远高于病人血清中的HCV基因拷贝数, 也高于迄今报道的任何一种HCV细胞培养体系的病毒滴度. 检测结果证明, 转染细胞裂解上清中的HCV病毒体可以感染肝癌细胞系Huh7, 并在感染细胞中增殖和合成负链RNA中间体, 病毒滴度达106基因拷贝/mL.     

朊病毒的基因及其蛋白质结构生物学的研究

朊病毒是一种只含有蛋白质而不含有核酸的蛋白侵染颗粒,能造成哺乳动物的脑部病变。它是由正常形成的蛋白错误折叠成致病蛋白而组成的。两种结构异型的蛋白ＰｃＰ＾ｃ和ＰｒＰ＾Ｓｃ来源于同一基因,具有相同的氨基酸序列和共价修饰,但是在三维结构有很大的差异。朊病毒的繁殖是通过正常形式蛋白转变为致病形式而完成的。朊病毒疾病的传播具有种特异性和病毒株系特异性的特点,这是由于其一级结构的差异而在三维结构上形成不同的构     

DNA与水溶性卟啉H_2TMAP的相互作用

DNA与其它分子相互作用的研究构成认识某些疾病的致病机制和一些药物(特别是抗癌药物)治病机理的基础.同时,在阐明DNA结构和功能方面也具有重要意义.DNA与卟啉化合物相互作用的研究报道较多,并且还发现了水溶性金属卟啉化合物能作为DNA链     

链间连接肽对单链双特异性抗体生物学活性的影响

单链双特异性抗体(scBsAb)是具有良好临床应用前景的基因工程抗体, 但不同的链间连接肽(interlinker)对其生物学活性的影响尚有待深入研究. 设计并合成3种不同的链间连接肽序列, 分别命名为Fc, HSA和205C′, 并构建成单链双特异性抗体通用表达载体, 以抗人CD3改形单链抗体(scFv)和抗人卵巢癌单链抗体为基础, 构建成单链双特异性抗体. SDS-PAGE及Western blot结果表明, 3种不同的链间连接肽对抗体的表达量无明显影响. 在此基础上, 进行ELISA及血液药代动力学测定, 发现不同链间连接肽的单链双特异性抗体与相应抗原的结合活性及其在小鼠体内的清除相T_1/2存在一定差异, 链间连接肽HSA可以显著延长抗体在体内的滞留时间. 上述研究结果提示, 链间连接肽序列将会影响单链双特异性抗体的抗原结合活性及其在体内的稳定性等重要的生物学特性. 因此, 筛选理想的链间连接肽序列对于构建单链双特异性抗体具有重要意义. 合适的链间连接肽可以赋予单链双特异性抗体更适于临床应用需求的生物学活性.     

烷烃的取代反应——Ⅳ.长链烷烃经光氯化制备伯位取代物

氯代烷在脂族化合物的合成中,是重要的起始原料。但是它们的制备,特别是长链伯位氯代烷的制备,虽然有许多方法,但由于原料不易得,或由于产物纯度不高(含有异构体),而步骤又较繁多,限制了它的研究和应用.这也就限制了长链烷烃各种取代化合物的研究与应用。 作者等曾发现了一种新的伯位氯代烷的制备方法。即以烷烃在与100％硫酸搅拌时进行光照通氯,得到伯位取代物。此法产率虽然不高,但方法简便,产物纯度高,不含仲位异构     

新型聚类肽生物高分子材料及其在生物医用领域的应用

聚类肽高分子是一种具有良好生物相容性的新型生物高分子材料.聚类肽高分子具有与聚肽高分子相似的主链结构,其取代基位于主链氮原子上,其主链上不含有手性中心和–NH···O=C–氢键相互作用.因此,聚类肽高分子具有较为柔顺的主链结构、良好的溶解性,以及优异的蛋白酶稳定性.此外,聚类肽高分子的性能主要由侧链结构和性质决定,通过对聚类肽高分子侧链结构的合理设计,可以有效调控其性能.聚类肽高分子具有类似蛋白质的主链结构,从而使其具有优良的生物相容性以及潜在的生物活性.本文首先对聚类肽高分子这类新型高分子材料进行了介绍,进一步对聚类肽高分子常用的合成方法、刺激响应性聚类肽高分子材料、分子自组装构筑新型微纳结构进行了概述,最后对聚类肽高分子在抗菌、防污涂层、基因转染、药物传递、以及诊疗学等生物医用领域的相关应用及其未来的发展进行了详细的总结阐述.     

自组装DNA链置换分子逻辑计算模型

将DNA自组装与链置换技术相结合,构建了DNA分子逻辑计算模型.通过输入DNA信号链,经特异性识别和链置换,自组装初始结构发生变化,并释放特定信号分子或结构作为输出.计算模型能通过DNA自组装结构电泳迁移率的改变输出计算结果.计算系统在室温下可自动触发、混合输入信号以及并行置换.另外,本模型中引入了单极和双极两种置换模式设计,其还具有并行信息处理和模块化组装等特点.最后经实验验证,通过输入特异性DNA分子链置换,该计算模型能正确输出逻辑计算结果.     

信使RNA前体的剪接反应:分枝点和套环状RNA

mRNA前体的剪接反应涉及一种异常的RNA结构:一种套环状或尾环状分子,其中插入序列的5′端同链内某一核苷酸之间借2′—5′磷酸二酯键连接在一起。本文对套环状结构的形成及其可能的意义进行了讨论。     

同系递变规律的某些应用

化学中的同系物XA_nY(X、Y为端基,A_n为重复度为n的主链)的各分子轨道能量及其有关的物理化学性质与重复度n存在一定的依赖关系,这是前人早就注意到的,并曾提出过许多关联公式。然而,精确度和适用范围都有限。1977年蒋明谦教授提出了一个广泛适用的、精确     

自然信息

十亿光年长的星系宇宙中已知的最大结构可能是在英仙座和双鱼座间穿过天空的星系和星系团的一条巨大的链。这条链超过十亿光年,包括英仙座-飞马座超星系团,它是新墨西哥大学的戴维·巴塔斯基和杰克·伯恩斯利用分光观测方法发现的。     

苯骈三氮唑双活性酰胺的研究——含有核酸碱基衍生物为侧基柔顺链聚酯的合成

近年来,我们开拓了苯骈三氮唑(HBT)双活性酰胺的选择性N-酰基化及O-酰基化反应,并成功地用于合成聚酰胺,聚酯,具有规整结构的半硬链聚(酰胺-酯)及具有核酸碱基衍生物作为悬挂基的半硬链聚酯。作为我们研究计划的继续,我们进一步发展这两个反应用在合成一种新类型的聚酯核酸类似物,即合成含有脲嘧啶及胸腺嘧啶衍生物为悬挂侧基的柔顺链聚酯。     

控制心跳的基因

药物可以选择性地阻滞心脏内神经系统,控制心跳节律,为千百万高血压和心脏病人带来了福音。近来发现基因能够巧妙地控制心跳,这一发现为创造具有更高的特异性,无甚副作用的第二代心血管药物铺平了道路。     

蟾蜍(Bufo bufo gargarizans)和黑斑蛙(Rana nigromaculata)卵早期胚胎发育过程中游离氨基酸的性质鉴定

研究动物胚胎发育过程中游离氨基酸的特征及其变化至少具有下述二方面的意义:(1)可以作为胚胎生长和分化过程中卵黄蛋白质的分解和特异性蛋白质合成的指标之一;(2)也可以作为鉴别各类动物胚胎中不同遗传型蛋白质代谢活性的一种标志。近年来,由于滤纸层析法的进步,这方面的工作已有了相当的开展。就两栖类方面来说,自Holtfreter等首先证实不论在有尾两栖类还是无尾两栖类的卵中有多种游离氨基酸存在之后,不少学者都已在好几种两栖类卵中作出了不同的游离氨基酸图谱,其中陈培生等还进一步发现了它们在不同胚胎时期和胚胎不同部位间的差异性。     

阿斯匹林

阿斯匹林,这一古老的药物及其获得广泛应用的同族药物,二百多年后,其作用机理才得以完善地说明。尽管斯通当时并不了解,可他发现的是水杨酸类药物——水杨酸衍生物的总称。这些化合物能退热或缓解各种急病、恶寒、疟疾等引起的疼痛。这种柳树皮有收敛作用是因为它含有较高浓度的水杨酸甙。现在使用最广泛的水杨酸类是乙酰水杨酸,它以     

八种联苯二甲腈路易士酸复合物的X-射线光电子能谱(XPS)研究

联苯二甲腈在路易士酸催化下可以聚合成主链含有芳环和对称三嗪环结构的交联高分子,但对路易士酸催化作用的机理未有报道。我们认为这一聚合反应是由于路易士酸与联苯二甲腈生成电荷转移复合物,从而加快了聚合反应速度。因此研究这种中间产物的结构与键合作用对聚合机理的了解有着重要的作用。为此,我们合成了这些中间产物——联苯二甲     

基于四链DNA构建纳米结构的研究进展

除DNA双螺旋结构外,DNA分子还可以形成三链和四链等其他二级结构.近些年来人们更加关注四链DNA的研究,包括G-四链体和I-motif结构.一方面由于富G和富C序列存在于基因的重要区域并发挥重要作用;另一方面由于四链结构组装的特殊性和结构柔性,其也常用于构建DNA纳米结构.此前基于双链DNA已经构建出许多纳米结构和材料,并发展出模块组装和DNA折纸等成熟的DNA纳米结构组装方法.本文将重点介绍近些年来富G和富C长链形成的四链DNA纳米结构和以四链结构为基本组装单元构建DNA纳米结构的相关研究进展,并简要介绍四链DNA纳米结构的功能性应用及展望其未来发展方向.