神经退行性疾病动物模型的建立与应用

神经退行性疾病的日益增长对家庭和社会造成沉重的负担,寻找有效的预防和治疗方法,已经成为全球公共卫生的重要议题.动物模型在研究神经退行性疾病中发挥着至关重要的作用,为深入理解这些疾病的病理机制、开发新的诊疗策略提供了基础数据.本文阐述了构建常见神经退行性疾病动物模型的方法,包括阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症等.这些模型的建立考虑了疾病的遗传背景、病理特征以及进程.传统疾病模型构建方法常常缺乏疾病特异性、表型稳定性和与人类疾病病理进程的一致性.得益于基因修饰技术的发展,如CRISPR/Cas9技术,我们能够更精确地模拟人类神经退行性疾病的病理过程,使得动物模型能够为药物开发和疾病预防策略的探索提供重要工具.本文还探讨了新的动物模型开发进展,这对于深入理解疾病的发病机制、研究环境因素和基因-环境相互作用、筛选新的药物和开发新的治疗策略至关重要.虽然目前的模型还无法完全反映人类疾病的复杂性,我们有理由相信,这些限制将会得到改善,并展望了基因编辑技术可能改变神经退行性疾病研究的未来.     

研究基因病基因突变的常用手段

基因病是单基因遗传病、多基因遗传病和线粒体基因病的总称。单基因遗传病是指由单个基因突变所引起的一类疾病，也是唯一符合孟德尔遗传的疾病。较常见的单基因遗传病有亨廷顿舞蹈病、马凡综合症、白化症、肌营养不良症、血友病和地中海贫血症等。在临床上常用系谱分析法通过对单个大家系或若干个同类小家系的分析来判断某种疾病的遗传方式。多基因遗传病是指由多对作用相近基因的突变，加上致病环境因素的诱导所引起的遗传病，这类疾病通常不符合孟德尔遗传，但临床意义极大，因为‘艺与一些常见病和先天畸形有关。比如精神分裂症、哮喘、…     

基因探针探测亨廷顿氏舞蹈病

美国研究人员下周将提出一项技术的细节,这项技术可以不久就能使医生预测人们是否带有一种神经系统致命的遗传性疾病——亨廷顿氏舞蹈病(遗传性慢性舞蹈病——译者注)的基因。这项成果是对这种疾病进行了三年研究的结果。     

异常蛋白质积聚与神经退行性疾病

神经退行性疾病（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）是神经系统中一类与年龄相关联的进行性疾病这类疾病发生的病因比较复杂,还没有找到有效的治疗方法．近年来组织化学实验在人脑中陆续发现不溶性沉积物（包涵体）,如 Ｌｅｗｙ体（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｉｅｓ）［１］．进一步研究发现,这些沉积物是由某些蛋白质异常积聚（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）或淀粉样化（ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｅｓｉｓ）形成的,它是某些神经退行性疾病的主要致病原因［２］（表１）神经病理学、遗传学、生物化学和生物物理学的共同研究已深入…     

基因编辑技术或将治疗先天性眼病

<正>美国将进行首项在人体内部测试CRISPR基因编辑技术的研究,这项研究计划使用CRISPR来治疗导致失明的遗传性眼部疾病。患有这种疾病的人有一种影响视网膜功能的基因突变。新的疗法将使用CRISPR精确地编辑特定位置的DNA,并纠正基因突变。此次试验将纳入18名患者,包括3岁及以上的儿童和成人。在这项     

亨廷顿氏症的早期发病

正亨廷顿氏症(HD)是一种罕见的遗传性脑失调疾病,它会导致神经元进行性退化,运动和认知能力受损,发病后大约15年就会死亡。大多数亨廷顿基因(HTT)致病性突变携带者都会在中年时出现症状,但脑异常可能在此十年前就已出现。     

CRISPR/Cas9基因编辑技术在脑科学中的应用策略

基因编辑是对生物体基因组的目标基因进行精确切割、插入等操作.CRISPR/Cas9技术是基于向导RNA识别DNA靶序列,Cas9蛋白作为核酸酶切割DNA靶点来实现基因编辑.该技术自2012年报道以来已被不断改进,因具有普适、高效、简便等优点,迅速成为现阶段应用最广的基因编辑技术.在脑科学领域,CRISPR/Cas9技术不仅可应用于离体神经细胞,也可以在受精卵期、胚胎期或成年期应用;应用目的涉及脑基因与功能研究、基因敲除/敲入小鼠模型的构建、某些疾病的实验性治疗等.尤其是在一些遗传性疾病如视网膜色素变性、亨廷顿病的动物模型上,CRISPR/Cas9方法已经初步展示了令人鼓舞的治疗效果.未来,该技术将会在精确编辑效率与可控性方面有进一步提升,并可能在脑定向导入方法、脑神经环路解析等专业应用环节获得显著的发展.     

FIRE小鼠的故事：揭开髓鞘与神经退行性疾病的谜团

<正>小胶质细胞可以控制髓鞘生长以预防其发生退行性改变,这一机制帮助科学家更好理解和治疗神经退行性疾病。科学家历经数十年的研究仍然无法破解神经退行性疾病中为何神经元健康会出现损害。科学家长期认为阿尔茨海默病的病因是淀粉样蛋白和tau蛋白的有害堆积,而这些蛋白在正常生理情况下有助于神经元生长、修复和维持稳定。基于这种看法,科学家开发了靶向这些蛋白质的疗法,但临床试验证明这些治疗并不能很好地恢复患者的认知功能。这让科学家开始转向蛋白质毒性之外的其他破坏神经元健康的可能因素。     

环境污染与帕金森病

正帕金森病是一种越来越常见的神经退行性疾病,不过许多病例是可以通过预防避免的,而我们现在似乎已经知道了一些预防手段。神经系统疾病是导致残疾的主要原因之一。目前患病率增长最快的神经退行性疾病不是阿尔茨海默病,而是帕金森病(PD)。     

神经退行性疾病和睡眠障碍

●睡眠障碍可能是神经退行性疾病的早期征兆——但是首先导致这种疾病的原因是睡眠不足吗?人们普遍认为,大脑中可溶性β-淀粉样蛋白的水平与淀粉样斑块的最终形成有关,而这种斑块是阿尔茨海默氏症的特点之一。然而,简恩·康(Jae-E-unKang)在采用全新的微透析技术来测定应激反应     

视网膜退行性疾病临床治疗的最新进展

视网膜退行性疾病是主要的致盲疾病之一，患者的视觉功能会逐渐丧失直至失明。临床常见的视网膜退行性疾病主要包括视网膜色素变性、年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、黄斑营养不良等。随着基因治疗、干细胞和新材料等技术的发展，临床上出现了一系列针对不同类型视网膜退行性疾病的治疗方法和理念。文章系统梳理了视网膜退行性疾病的发病特征，介绍了药物治疗、基因治疗、干细胞治疗以及视觉假体在视网膜退行性疾病临床治疗上的最新应用，以期为视网膜退行性疾病患者的临床治疗提供借鉴和参考。     

视网膜退行性疾病临床治疗的最新进展

视网膜退行性疾病是主要的致盲疾病之一，患者的视觉功能会逐渐丧失直至失明。临床常见的视网膜退行性疾病主要包括视网膜色素变性、年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、黄斑营养不良等。随着基因治疗、干细胞和新材料等技术的发展，临床上出现了一系列针对不同类型视网膜退行性疾病的治疗方法和理念。文章系统梳理了视网膜退行性疾病的发病特征，介绍了药物治疗、基因治疗、干细胞治疗以及视觉假体在视网膜退行性疾病临床治疗上的最新应用，以期为视网膜退行性疾病患者的临床治疗提供借鉴和参考。     

过氧化氢酶基因&#8722;844C/T 多态性对荧光素酶报告基因表达水平的影响

随着对许多疾病研究的深入，研究者发现体内氧化还原状态与一些常见疾病的发生呈现越来越紧密的关联，如心血管疾病、亨廷顿舞蹈症和阿茨海默症与氧化还原状态的失衡均有密切的联系．人体内与抗氧化作用相关的酶等基因的多态和(或)突变与疾病的关系亦逐渐受到越来越多的关注，其中过氧     

在阿尔茨海默病上赌一把

正国家老龄化研究所是否能够将大量资助的基金转化为一种疗法来对付这种可怕的脑部疾病呢?几年前在明尼苏达州罗切斯特的梅奥诊所,分子生物学家达伦·贝克(DarrenBaker)完成了自己在癌症和衰老领域的博士后研究。当时,贝克想获得国家癌症研究所(NCI)的资助并创建自己的实验室,但是可能性极小。然而,一个看似不太可能受到资助的领域——阿尔茨海默病——向他发出召唤。美国政府已经开始加大对神经退行性疾病的研究支出,因为这类疾病是美国的第六大致死因素,估计到2050年美国会有1 400万名患者。贝克回忆说:"当时就受到激励想去做一些探索工作。"     

太空之旅影响身体

宇航员在太空会遭遇严重健康问题头部长时间生活在微重力条件下,会破坏平衡感,甚至改变人的视觉。孤独感被证明是老年痴呆、肥胖、糖尿病、高血压、心脏病、神经退行性疾病和癌症的一个主要风险因子。     

生生不息的神经元

正20世纪60年代初,有科学家声称,出生后哺乳动物大脑内可以生成新的神经元,这一结论引起了大量的怀疑和争论。之后的20年,陆续有研究在哺乳动物大脑中检测到了成体神经发生的现象。科学界曾认为,生物体在出生之后是不可能产生新神经元的,也就是说,大脑内的神经元结构在出生后就不会发生改变。但在脑部特定区域检测出成体神经发生的研究表明大脑比之前理解的更有可塑性,而且成体神经发生对自我认知、记忆以及神经退行性疾病都有影响。     

聚集体自噬研究进展

错误折叠蛋白在细胞内大量堆积后会形成蛋白聚集体，干扰细胞正常生理活动，以至引发各种人类疾病，尤其是神经退行性疾病。因此，研究聚集体的形成和清除过程对治疗神经退行性疾病具有重要意义。蛋白聚集体在形成过程中会受到相分离的调控，在液相、固相等多种状态间转变，这影响了聚集体的性质及其清除方式。尽管细胞内多种蛋白质量监测系统均可参与错误折叠蛋白的清除，但是一旦聚集体形成，通常需要通过自噬途径清除，即聚集体自噬过程。在聚集体自噬中，p62、NBR1、TAX1BP1、Tollip、CCT2等自噬受体能够帮助自噬系统识别蛋白聚集体，在聚集体的清除中发挥重要作用。文章主要介绍聚集体的形成以及通过自噬清除的过程，并聚焦于聚集体自噬领域的最新研究进展。     

朊病毒疾病将如何发展?

疯牛病是传染性海绵状脑病(朊病毒病)的一种,1985年在英国暴发的疯牛病引起了全世界的关注.发生疯牛病的分子机制是疯牛病病毒诱导细胞型朊蛋白的构象发生变化,从富含?-螺旋的细胞型朊蛋白转变为富含?-折叠的疯牛病病毒,导致这种构象变化的原因目前仍然未知.这类传染性的神经退行疾病目前仍然没有有效的治疗方法.虽然禁止肉骨粉作为动物饲料明显地抑制了疯牛病的进一步流行,但是羊瘙痒病、水貂传染性脑炎和鹿慢性消耗性疾病等朊病毒疾病的流行病学表明朊病毒已经并将持续存在于自然界,而和人类健康息息相关.除朊病毒病外,多种神经退行疾病如阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病等致病的原因都是由蛋白质异构引起的,因此阐明朊病毒疾病的致病机制对于其他神经退行疾病的研究有重要的借鉴意义.本文回顾了几大类传染型朊病毒疾病的发生历史和现状,依据朊病毒的发生及传播特性指出朊病毒疾病不可能被根除并存在暴发的潜在可能.     

神经丝轻链蛋白在自身免疫性脑炎中的研究

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis, AE)是一类与神经元自身抗体或中枢神经系统(central nervous system,CNS)自身免疫生物标志物相关的炎症性中枢神经系统疾病的总称。神经丝轻链蛋白(neurofilament light chain, NfL)是神经元细胞骨架中选择性表达最多且最为重要的蛋白质，已有研究证实Nf L水平升高可以作为多种神经退行性疾病发生或发展的重要标志物。最近的研究发现，Nf L与AE的早期筛查与诊断、疾病发展与治疗以及预后检测与评估等有关，有望成为AE疾病治疗的潜在生物标志物。基于此，文章从Nf L的基本结构功能、检测方法和AE疾病诊断等方面进行了综述，尤其是对Nf L在AE的前期诊断筛查、疾病进展监测和预后治疗评估方面的作用进行了着重分析，表明Nf L在AE临床治疗中的潜在应用前景。     

基因组测序转向罕见遗传疾病

在医学诊断中．基因组测序技术或许最终不负众望，能够精确地确定基因突变位点，这是治疗个人病例的关键所在。在过去的十年里．这一领域曾是基因组学的热点．但这些突破却并不在对那些具有复杂基因起源疾病的DNA分析上。尽管许多从事基因组研究的科学家将注意力转到单个基因缺陷引起的罕见遗传病上，然而它们的病因仍是一个谜：