硫氧还蛋白还原酶小分子抑制剂研究进展

目的 简要概述硫氧还蛋白体系与恶性肿瘤的关系,为开发新的肿瘤治疗药物提供参考。方法 参考近年来已报道的相关文献,对硫氧还蛋白还原酶小分子抑制剂进行总结。结果 概述了硫氧还蛋白体系以及其在肿瘤发生发展中的作用,总结了2017年至2023年发现的硫氧还蛋白还原酶抑制剂。结论 研究靶向抑制硫氧还蛋白还原酶的候选药物和治疗策略,进一步开发调节活性氧稳态的小分子用来治疗癌症有很广阔的应用前景和重要意义。     

Slit-Robo信号通路在心血管发育中的作用

近期研究表明, Slit-Robo信号通路对心血管系统的发育和再生发挥了重要功能. Slit3作为促血管新生因子, 能够与其受体Robo4结合, 通过RhoGTPase信号通路调控多个生理和病理过程中的血管新生. Slit3-Robo4信号通路的激活能够促进工程组织中血管网络的形成. 硫酸乙酰肝素通过Slit3-Robo4通路能够调节膈肌发育及其血管新生. Slit-Robo信号通路还参与调控心脏系统静脉回流和心包膜的发育. Slit3的缺失会导致小鼠发育过程中的肾脏缺失和输尿管发育不全. 因此, 进一步研究Slit3-Robo4信号通路对于阐释心血管系统发育和疾病的病因具有重要理论意义, 有望为心血管疾病的预防和治疗提供有力的药物作用靶点, 促进有效药物的开发.     

基于非标记定量法的三疣梭子蟹精子塞蛋白质组学研究

三疣梭子蟹是我国重要经济蟹类。运用基于质谱的非标记蛋白定量技术,对三疣梭子蟹交配后所形成精子塞上下两部分的蛋白成分进行了比较分析。结果表明:三疣梭子蟹精子塞的上下两部分蛋白成分存在明显差异,共有22个差异表达蛋白家族。经生物信息学分析,差异表达蛋白主要来自于细胞、细胞组分、细胞器以及大分子复合物,以结合和催化活性功能为主,主要参与代谢、细胞以及单生物等生物学过程。其中,蛋白表达水平下调27个。差异蛋白富集的主要信号通路有催产素信号通路,内质网蛋白加工通路等。三疣梭子蟹精子塞形成的关键蛋白可能包括肌动蛋白与结合蛋白。同时结果表明精子塞的形成可能还与细胞内质网腔的氧化还原酶有关。     

青岛文昌鱼硫氧还蛋白基因的克隆及同源性分析

通过对文昌鱼神经胚cDNA文库进行测序 ,获得含文昌鱼硫氧还蛋白基因全部读框的cDNA序列 ,并演绎出对应的氨基酸序列 ,对其可编码蛋白进行了分析预测 ,还与多种脊椎动物和无脊椎动物中同种蛋白的同源性进行比较分析 .发现该蛋白具有典型的硫氧还蛋白活性部位 ,与脊椎动物硫氧还蛋白的同源性大于无脊椎动物 ,说明作为脊椎动物和无脊椎动物之间典型的过渡类型 ,文昌鱼在进化上更接近于脊椎动物 .     

瓜蒌薤白半夏汤通过调整氧化应激激活PI3K/Akt/eNOS通路发挥对Ⅱ型糖尿病合并急性心肌缺血的保护作用

以调整氧化应激状态、激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/内皮型一氧化氮合酶(eNOS)信号通路为切入点，探讨瓜蒌薤白半夏汤(GXBD)保护Ⅱ型糖尿病合并急性心肌缺血(T2DM-AMI)的作用机制.将36只大鼠随机分为对照组(Ctrl组)、模型组(T2DM-AMI组)、处理组(GXBD组),每组12只.对T2DM-AMI组、GXBD组联合使用灌服高脂乳剂、腹腔注射链脲佐菌素、冠脉结扎3种方法制造T2DM-AMI大鼠模型.四唑红染色检测心肌梗死率，苏木精-伊红染色检测其病理损伤情况；酶联免疫吸附法检测血浆氧化损伤成分氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、晚期糖基化终产物(AGEs)、黄嘌呤氧化酶(XO)、髓过氧化物酶(MPO),血浆抗氧化成分一氧化氮(NO)、硫氧还蛋白(Trx)、硫氧还蛋白还原酶(TrxR)的水平或活性，以及总活性氧(T-ROS)的水平和总抗氧化能力(T-AOC);蛋白免疫印迹法检测心肌组织中PI3K、Akt和eNOS蛋白的表达及磷酸化水平，实时荧光定量PCR检测其中Pi3k、Akt和eNos基因的mRNA表达水平.结果显示T2DM-AMI大鼠心肌梗死...     

鱼藤酮诱导SH-SY5Y细胞对过氧化氢损伤易感性增高与硫氧还蛋白下调有关

帕金森病(PD)的发病机制与线粒体呼吸链复合物I(complex I)活性降低以及氧化应激损伤密切相关.使用complex I特异性抑制物鱼藤酮,损伤人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞后,给予H2O2造成氧化应激损伤,以研究细胞抗氧化损伤能力变化的可能机制.结果表明,鱼藤酮处理后,细胞对H2O2所致氧化损伤的易感性增高,且细胞形态及细胞存活率的改变与鱼藤酮浓度呈量效关系.与此同时,细胞内抗氧化蛋白之一,硫氧还蛋白(thioredoxin)水平在细胞损伤时明显下降.以上结果表明,线粒体complex I抑制对细胞氧化应激易感性的影响可能与胞内硫氧还蛋白水平降低有关,提示硫氧还蛋白在诊断神经元损伤和神经保护中有一定的运用前景.     

硫氧还蛋白还原酶结构分形研究

提出并应用改进的分形方法对硫氧还蛋白还原酶（TrxR）结构进行研究。建立了适用于TrxR的分形及数据处理方法。发现正常的TrxR的结构分维值约为1.33,氧化后结构分维值增大。提出了蛋白质结构分维值是表征蛋白质分子状态的重要特征之一的观点,并结合TrxR验证了该观点。提出了药物分子分维值应与靶酶的结构分维值相契合的观点,并结合以TrxR为靶点的药物研发实验验证了该观点。     

硫氧还蛋白还原酶结构分形研究

提出并应用改进的分形方法对硫氧还蛋白还原酶(TrxR)结构进行研究。建立了适用于TrxR的分形及数据处理方法。发现正常的TrxR的结构分维值约为1.33,氧化后结构分维值增大。提出了蛋白质结构分维值是表征蛋白质分子状态的重要特征之一的观点,并结合TrxR验证了该观点。提出了药物分子分维值应与靶酶的结构分维值相契合的观点,并结合以TrxR为靶点的药物研发实验验证了该观点。     

酿酒酵母氧化应激系统的结构生物学基础

酿酒酵母是目前研究背景最为清楚的单细胞真核生物,迄今已知有78个基因编码的蛋白质直接参与其氧化应激反应.这些蛋白质按照功能可以被分为三大类:感应蛋白、调控蛋白和效应蛋白.我们从效应蛋白出发,沿着硫氧还蛋白系统和谷氧还蛋白系统的电子传递路线,逐一解析了所有关键节点蛋白质的三维结构.结合这些蛋白质的生化性质研究、蛋白质-蛋白质复合物的鉴定和结构解析,以及酵母基因组数据库中日益更新的实验数据,我们已初步建立参与酵母氧化应激反应的效应蛋白在原子分辨率上的相互作用网络.这些研究将为我们理解人类氧化应激反应的作用机理提供重要提示,进而可能用于疾病治疗和抗衰老药物的设计.     

Wnt信号通路与心脏发育和心肌诱导分化

Wnt信号通路是调控心肌细胞分化和心脏发育的重要信号通路.在哺乳动物中,迄今已发现19个分泌性Wnt蛋白,10个Frizzled受体和多个拮抗分子,显示Wnt信号家族效应广泛复杂.Wnt通路大致分为β-catenin依赖的经典通路和β-catenin非依赖的非经典通路,二者均在心脏发育中发挥重要的作用,广泛调控心肌细胞的增殖、分化、黏附、迁移和极化等.研究发现,Wnt信号通路在心肌细胞分化进程中存在明显的阶段特异性效应,呈现典型的双相性作用.通过小分子或转基因等调制Wnt信号通路,可有效提高体外多能干细胞向心肌的诱导分化效率.     

Convergent evolution of similar function in two structurally divergent enzymes

An example of two related enzymes that catalyse similar reactions but possess different active sites is provided by comparing the structure of Escherichia coli thioredoxin reductase with glutathione reductase. Both are dimeric enzymes that catalyse the reduction of disulphides by pyridine nucleotides through an enzyme disulphide and a flavin. Human glutathione reductase contains four structural domains within each molecule: the flavin-adenine dinucleotide (FAD)- and nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate (NADPH)-binding domains, the 'central' domain and the C-terminal domain that provides the dimer interface and part of the active site. Although both enzymes share the same catalytic mechanism and similar tertiary structures, their active sites do not resemble each other. We have determined the crystal structure of E. coli thioredoxin reductase at 2 A resolution, and show that thioredoxin reductase lacks the domain that provides the dimer interface in glutathione reductase, and forms a completely different dimeric structure. The catalytically active disulphides are located in different domains on opposite sides of the flavin ring system. This suggests that these enzymes diverged from an ancestral nucleotide-binding protein and acquired their disulphide reductase activities independently.     

TRPC channel activation by extracellular thioredoxin

Mammalian homologues of Drosophila melanogaster transient receptor potential (TRP) are a large family of multimeric cation channels that act, or putatively act, as sensors of one or more chemical factor. Major research objectives are the identification of endogenous activators and the determination of cellular and tissue functions of these channels. Here we show the activation of TRPC5 (canonical TRP 5) homomultimeric and TRPC5-TRPC1 heteromultimeric channels by extracellular reduced thioredoxin, which acts by breaking a disulphide bridge in the predicted extracellular loop adjacent to the ion-selectivity filter of TRPC5. Thioredoxin is an endogenous redox protein with established intracellular functions, but it is also secreted and its extracellular targets are largely unknown. Particularly high extracellular concentrations of thioredoxin are apparent in rheumatoid arthritis, an inflammatory joint disease that disables millions of people worldwide. We show that TRPC5 and TRPC1 are expressed in secretory fibroblast-like synoviocytes from patients with rheumatoid arthritis, that endogenous TRPC5-TRPC1 channels of the cells are activated by reduced thioredoxin, and that blockade of the channels enhances secretory activity and prevents the suppression of secretion by thioredoxin. The data indicate the presence of a previously unrecognized ion-channel activation mechanism that couples extracellular thioredoxin to cell function.     

A novel thioredoxin reductase inhibitor inhibits cell growth and induces apoptosis in HL-60 and K562 cells

Human thioredoxin reductase （TrxR） system is associated with cancer cell growth and anti-apoptosis process. Effects of 1,2-[bis（1,2-benzisoselenazolone-3（2H）-ketone）]ethane （BBSKE）, a novel TrxR inhibitor, were investigated on human leukemia cell lines HL-60 and K562. BBSKE treatment induced cell growth inhibition and apoptosis in both cell lines. Apoptosis induced by BBSKE is through Bcl-2/Bax and caspase-3 pathways. Ehrlich＇s ascites carcinoma-bearing mice were used to investigate the anti-tumor effect of BBSKE in vivo. Tumor-bearing mice treated with BBSKE showed an increase of life span with a comparable effect to cyclophosphamide （CTX）. These results suggest a potential usage of BBSKE as a therapeutic agent against non-solid tumors.     

人心脏发育候选基因hole在MAPK信号传导途径中的作用

MAPK信号传导途径是存在于真核细胞中的最广泛的一种调节机制,它与心血管的发育、心肌肥大等心脏疾病的发生有着密切的关系。利用荧光素酶的活性分析讨论人hole基因在MAPK信号途径中的作用。实验表明,COS-7细胞中过表达hole蛋白能够强烈抑制MAPK信号途径的2个下游转录因子AP-1和SRE的转录活性。hole的突变体报道基因分析表明,hole基因可能是通过其N′端的ERK结合区和C′端的多聚脯氨酸序列来行使其抑制作用的。研究表明,该基因可能通过参与MAPK信号途径而在心脏发育的过程中起作用。     

心肌缺血性损伤与硫氧还蛋白系统

心肌缺血时氧化应激对心肌细胞的影响包括对心肌细胞的损伤和对心肌细胞的保护.心肌细胞存活与死亡有赖于细胞的氧化还原状态,通过改变细胞内的氧化还原状态可干预氧化应激.Trx系统对机体内氧化还原调节及其重要,通过抗氧化和氧化还原调节作用,在基因表达、信号转导、细胞生长、细胞凋亡等方面起着重要作用.Trx系统自身也受到氧化还原调节.     

LabVIEW在心音信号研究中的应用

心音信号是人体重要的生理信号之一,它可以直接反应人体的生理病理信息。在本文中利用LabVIEW对心音信号进行采集、去噪,并利用功率谱估计对心音信号进行分析处理,可以明显的区分出正常与异常的心音信号,为正确诊断心血管疾病提供一定的帮助。