对肿瘤骨转移的新认识及其临床意义

肿瘤的复发转移是肿瘤病人死亡的主要原因,也是肿瘤防治的重大课题及研究难点.骨转移是许多晚期肿瘤的常见症状,其并发症严重影响患者的生活质量,并造成治疗困难及预后不良.肿瘤细胞与骨微环境之间的相互作用对骨转移的形成具有非常重要的作用,其中肿瘤细胞通过分泌调节成骨细胞、破骨细胞或骨基质细胞活性的相关因子改变骨组织的微环境,使之向有利于肿瘤细胞在骨组织中的增殖及转移灶的形成方向发展.乳腺癌、前列腺癌和肺癌是最主要的骨转移癌,分别造成溶骨性转移或成骨性转移.TGF,PTHrP/RANKL/RANK系统以及ET-1/ETAR系统分别在其中发挥重要作用.骨转换过程中释放的一些标记物具有一定的诊断及预后价值.骨转移的临床治疗以综合治疗为主,双膦酸盐在临床治疗方案中得到广泛应用.     

LAK细胞裸鼠体内抗实验性转移研究

利用裸鼠循环系统为实验体系,建立高转移性癌细胞实验转移模型。在此基础上,将体外经白细胞介素2活化的人LAK细胞与高转移性癌细胞同时注射于裸鼠尾静脉内;将未经活化的淋巴细胞与癌细胞一同注射,作为对照,观察LAK细胞抗实验性转移作用。结果表明,每只接受3×10~7 个LAK细胞与1×10~6 个肿瘤细胞的实验组5只小鼠,注射细胞后全部健康存活,无一生长肿瘤。而接受与实验组相同数量的淋巴细胞与肿瘤细胞的对照组5只小鼠,分别于注射后第五周在皮下、脊柱旁及肺脏内出现转移瘤生长。说明LAK细胞不仅在体外具有明显的抗肿瘤作用,在裸鼠内也能够抑制高转移癌系实验性转移的发生。     

低氧通过HIF-2α诱导CCNE2表达的初步研究

低氧是肿瘤发生侵袭转移必经的过程之一,它促进了肿瘤致癌基因的表达,从而使肿瘤细胞发生远处转移.低氧环境对于调节肿瘤的EMT过程具有重要作用,刺激肿瘤的恶化和转移,也可促进血管激活因子的表达从而促进肿瘤血管的形成.CCNE2作为调节细胞周期的关键基因,在肿瘤发生和转移过程中的作用已经得到广泛研究,在多种癌细胞中都发现CCNE2蛋白是高表达的.为此在MCF-7细胞中通过一系列的实验证明了CCNE2是一个新的低氧靶基因,并证明了低氧通过刺激HIF-2α促进了CCNE2的表达.     

低氧通过HIF-2α诱导CCNE2表达的初步研究

低氧是肿瘤发生侵袭转移必经的过程之一,它促进了肿瘤致癌基因的表达,从而使肿瘤细胞发生远处转移.低氧环境对于调节肿瘤的EMT过程具有重要作用,刺激肿瘤的恶化和转移,也可促进血管激活因子的表达从而促进肿瘤血管的形成.CCNE2作为调节细胞周期的关键基因,在肿瘤发生和转移过程中的作用已经得到广泛研究,在多种癌细胞中都发现CCNE2蛋白是高表达的.为此在MCF-7细胞中通过一系列的实验证明了CCNE2是一个新的低氧靶基因,并证明了低氧通过刺激HIF-2α促进了CCNE2的表达.     

食管鳞癌淋巴结转移的蛋白质组分析

分析食管鳞癌转移淋巴结中鳞癌细胞与食管鳞癌组织中鳞癌细胞的蛋白质的表达差异,获取鉴别两者的分子标志物。用激光捕获显微切割技术分离出食管鳞癌转移淋巴结和食管鳞癌组织中较纯的鳞癌细胞,运用双向电泳和质谱的方法检测两者表达的差异蛋白,并用免疫印迹技术对差异候选蛋白进行分析、验证。发现29个差异蛋白点,通过质谱鉴定出6种有意义的蛋白,转移淋巴结中的鳞癌细胞中如peroxiredoxin 1等5种蛋白表达明显增高,1种蛋白MTCBP-1表达下调。因此激光捕获显微切割可以有效地解决组织异质性的问题;食管鳞癌组织中的鳞癌细胞与转移淋巴结中的鳞癌细胞的2-DE蛋白质图谱具有明显的差异表达,提示食管鳞癌的淋巴结转移过程的发生是多种蛋白质功能共同作用的结果,从而造成肿瘤细胞迁移性和侵袭性的进一步增强。     

CXCR4拮抗剂在肿瘤治疗中的应用

G蛋白偶联趋化因子受体CXCR4在癌细胞表面广泛表达,癌细胞易转移部位的基质细胞组成型分泌CXCR4的配体——基质细胞衍生因子-1(SDF-1/CXCL12),表达CXCR4的癌细胞在CXCR4/CXCL12轴的调控下沿CXCL12浓度梯度进行转运和归巢,转移的癌细胞在CXCL12作用下与基质细胞紧密联系而获得药物抗性.CXCR4的拮抗剂,比如AMD3100,T140类似物和本课题组开发的SDF-1βP2G,能打断癌细胞与基质细胞的相互作用,动员癌细胞离开对其具保护作用的微环境从而进入血液循环系统,使癌细胞对传统药物的敏感性增加.因此,靶向CXCR4/CXCL12轴的CXCR4拮抗剂联合化疗在探索肿瘤患者治疗方面是一个新颖的,富有吸引力的方法.     

基于肿瘤乏氧微环境的纳米药物载体研究进展

肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的内部环境,伴随着乏氧、微酸、间隙压升高、免疫耐 受等一系列非正常组织的特征,与肿瘤的产生、发展以及转移等现象密切相关。近年来随着纳米 材料的不断发展,越来越多的纳米材料被用于肿瘤的治疗。本文综述了肿瘤乏氧微环境的特征, 从外源性与内源性两方面改善肿瘤乏氧的纳米材料,以期为相关研究提供参考。     

肿瘤靶向多肽生物淘选技术研究进展

生物淘选肿瘤或癌细胞的各种特异性靶向多肽是探索肿瘤早期诊断和治疗方法的有效途径.特异性靶向多肽既可用于探测肿瘤细胞表型特征,又可将其与抗癌药物结合进行靶向治疗,同时还可作为体内肿瘤的成像制剂,用于肿瘤及肿瘤细胞微转移的早期探测.噬菌体展示肽库技术能够有效地进行生物淘选或识别出与癌或肿瘤细胞某一靶点连结的,具有特异性、高亲和性的多肽.近年来,利用体内或体外噬菌体展示肽库技术已成功地淘选或识别出一些癌细胞的靶向多肽.本文就这些方面的研究进展进行了简要阐述,重点介绍了癌或肿瘤细胞靶向多肽的体外和体内生物淘选最新技术和临床应用.     

肿瘤细胞与微环境的相互作用决定肿瘤转移的最终归宿

近年来,研究肿瘤微环境中各种细胞及分子对肿瘤转移的影响已经成为肿瘤研究领域的热点。本文在回顾了近年来此方面的主要进展的基础上,对主要细胞/分子影响肿瘤转移不同方面的机制及阐明不同成分之间及与肿瘤细胞之间相互作用的分子网络的意义予以论述,并对其可能对临床治疗策略的影响及对治疗效果的改善进行了展望。     

整合素在肝癌细胞侵袭和转移中的作用

癌细胞与细胞外基质（ECM）的粘附是恶性肿瘤侵袭首要步骤。肿瘤细胞与细胞外基质的粘附是通过细胞膜表达的特异受体介导的，其中整合素家族为重要的粘附分子。对整合素表达相关的细胞外基质的介绍及肝癌细胞侵袭与转移中整合素研究的综述，可了解相关的整合素所介导肝癌细胞与细胞外基质、肝癌细胞之间的相互作用。文中提及肝癌细胞趋化运动中相关的整合素，有助于进一步了解整合素在肝癌侵袭与转移中的作用。整合素参与了整个肝癌细胞的侵袭转移过程，寻找出干扰整合素与配体相互作用、特异性增加或减少整合素在肿瘤中的表达的物质，从而阻断肿瘤的侵袭与转移，对抗癌药物的研究有着深远的影响。     

低氧条件下巨噬细胞分泌CCL22促进三阴乳腺癌转移

三阴乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer, TNBC)是乳腺癌中恶性程度最高的一种亚型，表现为很高的转移潜能。巨噬细胞，即肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-Associated Macrophages, TAM)，在促进TNBC转移中起了重要作用。乳腺癌作为一种实体肿瘤，往往处于缺氧环境中。低氧环境能够促进癌细胞的转移，然而低氧环境中巨噬细胞在促进肿瘤转移中的作用仍然不清楚。在该研究中，THP1细胞被诱导成TAM，经过缺氧培养后，通过Transwell实验检测其促进三阴乳腺癌细胞BT-549和MDA-MB-231的细胞迁移能力；通过尾静脉注射，将MDA-MB-231细胞移植于祼鼠体内，CT扫描，分析了TAM促进TNBC细胞的器官转移能力；通过ELISA实验检测低氧对TAM分泌的肿瘤转移相关因子的影响，通过GDSC在线软件分析了CCL22受体CCR4和其他CCR在乳腺癌组织与正常组织中表达的差异。结果表明低氧条件下巨噬细胞通过分泌CCL22的表达来促进三阴乳腺癌细胞迁移:经过缺氧培养后的TAM显著增强了TNBC细胞迁移能力，以及促进癌细胞在体内向肺转移；低氧诱导TAM分泌CCL22；CCL22受体CCR4在乳腺癌组织中的表达显著高于在正常组织中的。     

Lysyl oxidase is essential for hypoxia-induced metastasis

Metastasis is a multistep process responsible for most cancer deaths, and it can be influenced by both the immediate microenvironment (cell-cell or cell-matrix interactions) and the extended tumour microenvironment (for example vascularization). Hypoxia (low oxygen) is clinically associated with metastasis and poor patient outcome, although the underlying processes remain unclear. Microarray studies have shown the expression of lysyl oxidase (LOX) to be elevated in hypoxic human tumour cells. Paradoxically, LOX expression is associated with both tumour suppression and tumour progression, and its role in tumorigenesis seems dependent on cellular location, cell type and transformation status. Here we show that LOX expression is regulated by hypoxia-inducible factor (HIF) and is associated with hypoxia in human breast and head and neck tumours. Patients with high LOX-expressing tumours have poor distant metastasis-free and overall survivals. Inhibition of LOX eliminates metastasis in mice with orthotopically grown breast cancer tumours. Mechanistically, secreted LOX is responsible for the invasive properties of hypoxic human cancer cells through focal adhesion kinase activity and cell to matrix adhesion. Furthermore, LOX may be required to create a niche permissive for metastatic growth. Our findings indicate that LOX is essential for hypoxia-induced metastasis and is a good therapeutic target for preventing and treating metastases.     

人和动物肿瘤移植于免疫缺陷和正常小鼠脾内后肝转移形成及其机制探讨

为了探讨肝转移形成机制和生物学特性,用人类鼻咽癌(CNE—2Z)和小鼠子宫颈癌(U14)分别在裸鼠和615近交系小鼠脾内移植。结果人类鼻咽癌脾内移植后43—50天有8/10例(80％)在脾一端形成瘤结节的同时肝内也形成转移瘤,其中4例合并肺转移;小鼠子宫颈癌在615小鼠脾内移植后,13—14天处死,结果1和3天切除原发瘤,分别有11％和63％发生了肝转移,而未切除原发瘤有73％发生肝转移。同时有程度不等的肺和淋巴结转移。结果表明凡有足够的癌细胞接种到脾内均可发生原发瘤,继而沿血流系统进入肝脏,在肝内形成转移瘤。     

MicroRNAs in hypoxia and acidic tumor microenvironment

MicroRNAs （miRNAs） are short non-coding RNAs of ,-22 nucleotides that play important roles in diverse biological functions including tumor adaption, survival, and metabolism homeostasis in specific tumor microenvironment, such as hypoxia and low pH. Hypoxia is a unique physiological condition during tumor development and progression, which alters a set of hypoxia-mediated miRNAs expression. These hypoxia-mediated miRNAs may exhibit either oncogenic activities or tumor-suppres sive activities, mainly through the regulation of cellular pathways including hypoxia-inducible factors signaling. Acidic tumor microenvironment develops in hypoxic solid tumors due to a combination of predominant glycolytic metabolism （Warburg effect） and poor fluid clearance due to incomplete vascularization. In this review, we summarize our current understanding of the emerging roles of miRNAs in hypoxia and acidic tumor microenvironment.     

实时无标记肿瘤细胞迁移筛选技术体系的建立

肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的最主要原因。细胞迁移在多步骤、多阶段的肿瘤转移过程中发挥着重要的作用。尽管有许多迁移相关分子的研究,但细胞迁移的分子机制仍不清楚。研究将xCELLigence细胞分析系统和RNA干扰技术结合,初步建立了实时无标记的肿瘤细胞迁移筛选技术体系。该技术体系的建立将为大规模的肿瘤细胞迁移筛选工作奠定基础,还将有助于发现肿瘤细胞迁移信号通路中新的调控分子,揭示肿瘤转移的分子机制。     

多发性骨髓瘤与骨转移瘤的X线及CT鉴别诊断

目的：为了提高对多发性骨髓瘤（ＭＭ）和骨转移瘤的影像学（Ｘ线,ＧＴ）的鉴别诊断水平,方法：收集经骨髓涂片或局部病灶活检病理证实的ＭＭ４４例。经手术、病理证实原发肿瘤并骨重破坏者７１例;骨破坏灶穿刺病理为骨转移瘤５例。将上述两组病例的Ｘ线及ＣＴ表现进行回顾性分析对比。结果：颅骨病变发生率ＭＭＯ ８５％,骨转移瘤为２１．４３％,两者比较Ｐ〈０．００５;下颌骨破坏ＭＭＯ ５０％,骨转移瘤为７．１４％,两     

PM2.5引起的肿瘤新生血管形成和转移研究进展

 PM_2.5指直径≤2.5 μm 的颗粒物质,它很容易穿过呼吸道屏障,进入血液循环,可诱发肺癌等多种恶性肿瘤,已成为恶性肿瘤新的诱因。近年研究揭示,PM_2.5可刺激肿瘤细胞合成和分泌血管内皮生长因子（VEGF）,促进血管内皮细胞介导的肿瘤血管新生;并可激活肿瘤细胞,使其通过血管生成拟态直接形成肿瘤血管;还能使肿瘤干细胞向肿瘤内皮细胞转化,促进肿瘤新生血管形成。此外,PM_2.5可促进肿瘤细胞及其他多种细胞分泌趋化因子和白细胞介素,招募骨髓和血液中白细胞进入肿瘤组织,诱发局部慢性炎症反应,诱导上皮细胞-间充质细胞转化（EMT）的发生,增加肿瘤细胞干性、迁移和转移能力;还可破坏血管稳态,增加血管通透性,为肿瘤细胞的转移打开方便之门。PM_2.5在肿瘤的新生血管形成和转移中起了重要作用,然而,至今对其作用机制知之甚少。因此,进一步深入研究PM_2.5诱导的肿瘤新生血管形成及转移机制,能为PM_2.5引起的恶性肿瘤防治提供可靠的理论依据和新的应对策略。     

肿瘤侵袭和转移的规律及其药物防治策略

介绍了肿瘤侵袭和转移的规律及药物防治策略，提出了阻断肿瘤侵袭，转移过程的各个步骤是今后的研究方向。