人类基因组研究：人类认识自身的跨世纪工程

人类基因组计划(HGP)是当今医学和生物学领域的一项巨大工程。通过遗传连锁图谱分析、物理图谱分析和大规模DNA测序来完成人基因组3×10~9碱基对全部核苷酸的顺序分析,从而为进一步的基因识别奠定基础。其最终目的是要研究人类基因组约10万个相关基因及其结构、生物学功能,这将为阐明人类单基因遗传病和多因素的多基因疾病的发病机制和防治方法提供重要的依据,并对全球生命科学的发展起巨大的推动作用。     

2015年诺贝尔化学奖钟情于基因组DNA“修理工”

2015年诺贝尔化学奖授予了Tomas Lindahl、Paul Modrich和Aziz Sancar三位科学家,以表彰他们在"绘制细胞修复损伤DNA和捍卫遗传信息(完整性)的机制研究"方面所做出的杰出贡献。简要介绍了三位获奖者的研究工作和成就,以及DNA损伤修复与人类疾病(尤其是癌症)的发生、发展、诊断、治疗及预防的相关性。     

人类独特表型遗传基础的研究进展

大约500万年前人类(Homo sapiens)和黑猩猩(Pan troglodytes)分歧之后,人类在进化过程中逐渐形成了很多独特的表型.什么样的遗传变异造就了如此独特的人类呢?近10年来,通过比较人类和其他非人灵长类的基因组序列,研究者已经发现了许多基因组区域在人类中受到自然选择而发生了人类特异的遗传改变,包括基因编码区的改变、基因表达调控的改变、基因的丢失和基因的重复等.这些不同水平的遗传改变在进化过程中通过自然选择的作用在人群中固定下来,对人类独特表型的产生有着重要贡献.本文将从这4个遗传层面介绍人类特异表型与遗传变异的关系.另外,文中也介绍了利用基因编辑技术建立人源化的诱导多能干细胞及转基因动物模型研究人类特异突变和表型的关系,以及新的测序方法在筛选群体中天然突变个体中的应用.     

极端耐辐射球菌sbcD基因(dr1921)功能分析

在真核生物中, Mre11-Rad50-Nbs1 (MRN)复合体处于DNA修复和细胞周期调控的关键位置. 当DNA双链断裂损伤诱导后, MRN复合体可快速与损伤部位结合, 参与起始的DNA末端的处理. 在MRN复合体中, 任何一个亚基的基因突变都会引起生物体对DNA损伤超敏感、基因组不稳定、端粒缩短和减数分裂异常. MR蛋白在进化上高度保守. Mre11和Rad50在细菌中的直系同源物分别是SbcD和SbcC. 极端抗辐射的耐辐射球菌能修复大量的DNA双链断裂. 其SbcD和SbcC蛋白分别由Dr1921和Dr1922基因编码. 本研究应用定点反向插入突变的技术, 构建了SbcD基因突变株. 发现突变株对电离辐射、紫外线、过氧化氢和丝裂霉素C等DNA损伤诱变试剂敏感. 同时还发现, drSbcD蛋白, 无论是在细胞正常生长状态下, 还是在DNA修复过程中, 特别是对6000Gy电离辐射所产生的DNA双链断裂的修复有重要的作用. 综上所述, drSbcD蛋白在DNA双链断裂修复的过程中扮演重要的角色.     

应用比较基因组分析检测乙型肝炎病毒中可能的重组事件

应用生物信息学软件RDP3和Simplot及5种重组检测算法(RDP,GENECONV,MaxChi,Chimaera和SiScan),对791个人类乙型肝炎病毒(HBV)全基因组和38个非人灵长类乙型肝炎病毒全基因组序列进行了比较分析,以检测可能的重组事件及重组子.用RDP3检测出9个重组事件及61个重组子,并用Simplot分析确定了具有两条亲代序列的6个事件中重组发生的位置.61个重组子中53个为首次发现.研究还表明PreC/C基因区域和基因边缘附近发生重组频率较高.     

反义技术——一项跨世纪的前沿生物技术

重组DNA技术曾带动了基因工程、蛋白质工程的发展和一系列分子生物学新方法的创立，这是生命科学发展史上的一次重大飞跃。反义技术则是继重组DNA技术之后兴起的又一门全新的基因工程技术，它从反向遗传学的角度认识结构基因的功能和基因表达的调控，从而为分子遗传学分析、人类疾病的防治以及动植物遗传育种等提供了崭新的手段。作为一项具有重大应用背景的尖端生物技术，反义技术已经同时得到科学界和商界的极大关注，并在过去的十几年中得到迅猛的发展。毫无疑问，在不远的将来．这项从生命本质研究入手的技术必将产生强大的冲击波，…     

遗传控制对社会和医学的影响

人类自从有了农业以来,一直在控制植物和动物的遗传特征。人类基因的控制是间接的,它出现在广泛使用公共卫生和医学措施的情况下,但这种情况却把基因引起的疾病保持下来了。用DNA技术生产生物制品的活动引起的伦理学问题很少。在预兆医学中,遗传标志物(包括DNA变体)被用于作产前和临床前诊断遗传性疾病及易感性。医学提出了一些新的问题,如个人隐私、私人与社会目标的关系、自决权等。当用正常的DNA处理患有血红蛋白疾病和其他遗传病病人的体细胞时,除了任何新颖理论所提出的那些问题以外,再没有提出什么新的伦理学问题。与此相反,控制人类受精卵中的DNA就要在质上偏离早先的治疗方法,因为这样做将会影响今后几代人。为了能对这些问题作出明智的决定,必须让公众对此有充分的了解。因此,必须在所有的水平上改进正规的和非正规的人类生物学和遗传学教育。     

遗传病:遗传物质的先天与后天改变

以往50年的遗传医学，对人类遗传病的研究和应用主要集中在可遗传的疾病(inherited disease）。而在走进基因组医学时代的今天，其认识更加深化和全面，即人类遗传病是由遗传物质的改变所引起的疾病(genetic disease)。事实上，人类几乎所有的疾病，除外伤以外，在基因水平上都与遗传物质有关，包括生殖细胞和体细胞的遗传物质改变。     

物种多倍化与表观遗传学

由不同基因组叠加导致的物种形成是自然界瞬时物种形成(instantaneous speciation)的方式之一.这种剧变的物种形成方式不同于异域物种形成,主要由基因组加倍成多倍体导致与二倍体亲本形成自然的生殖隔离、同域分布的新物种.这种有创造力的物种形成方式在植物与部分动物中普遍存在.最新研究表明,基因组多倍化早期发生的迅速改变可能起关键作用.例如,基因组水平的遗传变异(染色体重排、DNA水平改变)可部分解释多倍体形成后发生的改变;然而,基因组水平的变化不能完整解释物种演化初期基因组中的大量基因改变.表观遗传水平包括转录水平和后转录水平.表观遗传水平的改变不引起DNA核苷酸序列的变化,对基因表达水平的变化和有机体表型有很大影响,可能在物种演化阶段也发挥了重要作用.目前研究比较多的、与多倍化相关的表观遗传现象及机制包括DNA甲基化、基因状态、核仁显性等.表观遗传水平的改变是多倍体形成与物种演化的第一步,是非常重要且相对可逆的阶段,为物种演化提供了更多弹性的选择.目前,这方面工作在多倍化研究领域备受瞩目,本文对其最新进展作一介绍与综述.     

人类复杂疾病全基因组关联研究

复杂疾病是由环境因素与遗传因素共同作用所致,具有明显的遗传异质性和表型复杂性的特征,且在人群中的发病率高,严重影响人们的身心健康.随着HGP, Hap Map和千人基因组计划的顺利完成,研究人员已获得人类基因组中常见变异位点的详细图谱,全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)得到迅速发展.从2005年至今,全世界众多研究小组开展了大量复杂疾病易感基因的GWAS,发现了1995个疾病/表型相关变异,推动了人类对这些疾病/性状的认识,为探讨复杂疾病/性状的遗传学发病机制提供新的思路和方法,从而揭示疾病发生、发展与治疗相关的遗传基础,为将来疾病预警、风险预测、临床诊断、药物开发及个体化用药指导等在内的精准医学奠定了坚实的理论基础.本文就人类复杂疾病全基因组关联研究的兴起、发展、扩展、深入分析、临床转化及未来发展进行评述.     

简便快速的DNA修复合成的液体闪烁计数测定法

DNA是具有遗传特性的物质基础,其损伤后的修复合成功能与细胞的癌变、遗传性疾病、衰老都有密切关系。现已发展成为遗传医学的新领域,分子遗传学研究的重要内容。1971年Lieberman应用静止的无分裂能力的淋巴细胞研究DNA修复合成,有利于区别修复合成和半保留复制合成。随后Pero和Capelli等继续研究和应用于化学物致突变性检测。但目前此方法在推广应用上尚有困难。为此我们对Lieberman法进行了简化,应用简化的方法研究了化学致突物诱发淋巴细胞DNA修复合成,并首次测定了正常人群淋巴细胞DNA修复合成,Unscheduled DNA Synthesis,简称UDS。     

首个泛基因组图谱捕捉人类遗传多样性全貌

<正>把人类基因组的初稿想象成一本书。这本书在世纪之交才刚刚发表，却为变革性治疗铺平了道路。基因编辑和基因疗法现在可以用来对抗以前无法治愈的疾病。比较我们与进化过程中最亲近表亲中的A、T、C、G基因字母，可以揭开我们进化和智力的根源。但是“我们”指的是什么，或者是谁?由于技术限制，目前的参考基因组是由少数人（主要是欧洲人和非洲人后裔）的测序DNA片段组装而成的。尽管这本“人类之书”在寻找遗传疾病方面是无价的，但它很难概括全球人类的遗传多样性。     

用人HeLaS3细胞DNA纠正哺乳动物细胞修复基因的缺陷

DNA损伤修复是生命科学的前沿课题。我们把哺乳动物细胞基因转移技术应用于射线和烷化剂所致的DNA损伤修复的研究,通过人细胞DNA介导,把有关基因导入修复基因有缺陷的哺乳动物细胞,以纠正受体细胞的基因缺陷。     

迄今最全面人类基因组测序完成

正近日,美国科学家对全部人类基因组的30.55亿个碱基对进行了测序,包括20年前第一个人类基因组测序时缺失或错误的8%的基因组。与此前的结果相比,新结果增加了2亿个碱基对以及2000多个基因。人类拥有数万个基因,它们被储存于细胞中心的脱氧核糖核酸(DNA)分子中。基因信息以四种碱基(C、G、T和A)的形式存在,每两个碱基形成碱基对。     

老鼠是人类最好的朋友?

自从人类基因组公布以后 ,科学界就在期待着老鼠基因组测序的研究结果。本周的这篇文章是老鼠基因排序科研组的一个里程碑式的发布 ,其中的很多论述表明 ,老鼠基因组研究比人类基因组研究更有意义。为什么呢 ?实验用老鼠被认为是含有人类基因组研究的关键因素。用老鼠作为实验模型 ,就允许我们对每一个基因进行操作 ,以判断它们的功能 ,这样也使我们能看到人类疾病产生的很多方面的细节 ,以作为人类生物学的研究基础。报告中用来研究排序的第 3 5Ｇｂ老鼠基因组来自第Ｃ5 7ＢＬ/6Ｊ基因链 ,揭示了大约 3 0 0 0 0个基因 ,其中99%和人类基因…     

人类基因组和白血病

一、人类基因组计划的 提出及意义 人类基因的现代定义为:合成有功能的人体蛋白质多肽链或RNA所必需的全部DNA顺序。DNA是遗传信息的载体,其长度用碱基对(bp)或千碱基(kb)或兆碱基(Mb)表示。人类基因组则是指人的24条染色体(22条常染色体和X、Y 2条性染色体)上全部DNA所携带的遗传信息的总和,总长度为3x10~9bp,约合8～10万个基因。 人类基因组计划(HumanGenome Project,简称HGP)是美国科学家Renato Dulbecco于1986年在Science杂志上发表的题为《癌症研究的转折点——测定人类基因组序列》的短文中率先提出的,旨在阐明人类基因组的全部序列,从整体上破译人类遗传信息,使得人类第一次在分子水平全面地认识自我。美国于1990年正式启动人类基因组     

“垃圾”DNA的奥秘

依据DNA双螺旋和遗传信息的中心法则,只有编码蛋白的DNA才被认为是有功能的.然而人类基因组大小与蛋白质数量矛盾以及生物体进化与基因组大小的不相关性(即C值悖论),导致科学家对非编码DNA概念的提出,戏称这些DNA为"垃圾"DNA.随着第二代测序技术发展以及数据分析能力的提升,大量研究表明,这些"垃圾"DNA很多都可以在生理与疾病状态下特异性转录.同时,疾病全基因组相关联研究显示,大量与疾病相关单核苷酸多态性位点位于非编码区,这共同证明了它们是有功能的.进一步研究表明,人类基因组中至少75%的序列是转录的,并将这些转录且不编码蛋白质的产物称为非编码RNA.本研究组系统总结了3大类非编码RNA包括微小RNA、长链非编码RNA和环状RNA的定义和分类以及在疾病中的功能,对这些的非编码RNA的研究将会为疾病的治疗以及诊断方法开启新纪元.     

DMSO诱导后HL-60细胞c-myc基因修复水平的改变

近年来DNA修复研究领域的重要进展之一是发现了基因组内DNA修复的不均一性.已经报道的实验证据包括紫外线(ultraviolet,UV)照射后中国仓鼠卵巢(chinese hamsterovary,CHO)细胞和人细胞中活性转录的二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase,DHFR)基因上嘧啶二聚体(pyrimidine dimer,PD)的修复速率快于非转录片段,以及小鼠     

体细胞核移植牛肺脏中H19和Xist基因的DNA甲基化状态

在体细胞核移植中, 体细胞的供体核要经过表观遗传修饰的重编程才能获得发育的全能性, 目前认为不完全的表观重编程是导致克隆效率低的主要原因. DNA甲基化是基因组主要的表观遗传修饰方式, 是调节基因组功能的重要手段. 为了探求核移植过程中DNA甲基化的表观重编程是否充分, 利用亚硫酸氢盐测序法分析了印记基因H19和Xist在出生48 h内死亡的体细胞核移植牛和正常对照牛肺脏中的DNA甲基化状态. 结果发现, 体细胞核移植牛中H19基因甲基化程度较低, 与正常对照组相比差异显著(P < 0.05), 并且 9C3个体有3个CpG (第1, 2, 3位)表现出完全非甲基化; Xist基因甲基化程度在体细胞核移植牛和正常对照牛中都较高, 且没有显著差异.     

人类群体环境适应的古DNA研究进展

人类(Homo sapiens)起源、迁徙和进化对现代人类遗传多样性具有重要的塑造作用,一直是多学科研究热点.分子遗传学通过现有人群的遗传数据和表型特征来推导、演绎历史事件,提出了"走出非洲完全替换"人类起源模型.在走出非洲迁居世界各地的过程中,不同环境对人类表型和遗传多样性具有重要的选择作用,如人群肤色、身高等外形特征以及乳糖耐受、淀粉代谢、免疫应答和低氧适应等生理特征的表型和遗传多态性演化过程.近年来兴起的人类古DNA研究,通过采集对应事件前、中、后不同时期的古DNA样本,进行全基因组测序,同时系统比较古DNA和现今人群遗传多态性,补充和完善了经典分子遗传学研究结果,可以更全面地分析人类演化历史.基于古基因组研究,学者提出了人类起源的"走出非洲基因渗透"模型,并对上述重要人类表型和遗传多态性的演化史提出了新的证据和观点.本文将对现有人类环境适应的古DNA研究进展进行综述,并据此对自然选择如何塑造人类遗传和表型多态性展开新的讨论,为今后同类研究提供线索.